胡楊 彭小明 肖政輝

（湖南省兒童醫(yī)院 1.新生兒科；2.重癥醫(yī)學科，湖南長沙 410007）

新生兒高氨血癥是一種代謝急癥，血氨超過200 μmol/L時與神經(jīng)系統(tǒng)不良預后相關[1]。罹患高氨血癥的新生兒常伴有嘔吐、肌張力異常、癲癇發(fā)作等神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，需要緊急診斷、營養(yǎng)支持和特殊藥物治療，以及排泄有害代謝產(chǎn)物。阿根廷的一個隊列研究顯示其病死率高達57%，幸存者的致殘率達28%[2]。新生兒高氨血癥多由遺傳代謝性疾病引起。由于代謝產(chǎn)物隨時間累積，及早診斷對于防止神經(jīng)系統(tǒng)損害和發(fā)育障礙至關重要。腎臟替代治療能夠有效清除血氨，并減少患兒暴露于高濃度血氨的時間。新生兒高氨血癥時可采取腎臟替代治療快速排出毒素。目前可用的方法包括腹膜透析、間歇性血液透析，以及各種模式的連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy, CRRT），如連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過（continuous venovenous hemofiltration,CVVH）、連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析（continuous venovenous haemodialysis, CVVHD）和連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過（continuous venovenous hemodia filtration, CVVHDF）等。2020年新發(fā)表的兒童高氨血癥管理共識推薦CRRT，尤其CVVHD模式是高氨血癥的一線治療方案[3]。湖南省兒童醫(yī)院新生兒四科（足月新生兒監(jiān)護室）自2016年起，開展了CRRT用于新生兒遺傳代謝性疾病合并高氨血癥的治療，屬于國內(nèi)較早開展新生兒CRRT的單位，且在治療過程中創(chuàng)新性地采用雙相透析策略，取得了較好的治療效果，總結(jié)了一定的經(jīng)驗，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2016年9月至2020年3月在湖南省兒童醫(yī)院新生兒四科住院，考慮診斷為遺傳代謝性疾病合并高氨血癥并行CRRT患兒的病歷資料。遺傳代謝性疾病通過氣相色譜/質(zhì)譜法行尿有機酸分析、血液酯酰肉堿譜分析和血液氨基酸分析進行診斷。新生兒高氨血癥實驗室診斷標準定義為血氨＞100 μmol/L[4]。遺傳代謝性疾病合并高氨血癥患兒的納入標準為：（1）新生兒期即表現(xiàn)出意識障礙、反復抽搐、肌張力異常等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；（2）起病迅猛，合并多器官功能障礙；（3）表觀畸形或有遺傳代謝性疾病家族史；（4）反復代謝性酸中毒；（5）血氨＞100 μmol/L。高氨血癥患兒行CRRT指征：血氨＞300 μmol/L[4]。整體排除標準：（1）血小板計數(shù)低于5×109/L；（2）入院48 h內(nèi)死亡或自動出院者。共11例患兒符合入組標準，研究過程中無病例脫失、剔除。所有入組患兒監(jiān)護人均已簽署中心靜脈置管及血液凈化知情同意書，本研究已獲得湖南省兒童醫(yī)院倫理委員會批準（HCHLL‐2020‐102）。

1.2 方法

（1）支持治療：所有患兒均常規(guī)給予一般支持治療，包括呼吸和循環(huán)支持及糾正內(nèi)環(huán)境失衡等，在確診前予葡萄糖溶液喂養(yǎng)，根據(jù)患兒的原發(fā)病，還給予了如下相應治療：鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥（ornithine transaminase deficiency, OTCD）：停止蛋白質(zhì)攝入，靜脈滴注精氨酸注射液360 mg/(kg · d)，靜脈滴注左卡尼汀注射液100 mg/(kg · d)；瓜氨酸血癥（citrullinemia, CTLN）：停止蛋白質(zhì)攝入，靜脈滴注精氨酸注射液360 mg/(kg · d)、左卡尼汀注射液 100 mg/(kg · d)；楓糖尿?。╩aple syrup urine diseas, MSUD）：提供足量熱卡120~140 kcal/(kg · d)，口服維生素B1300 mg/d，靜脈滴注精氨酸注射液250 mg/(kg · d)；甲基丙二酸血癥（methylmalonic acidemia, MMA）：靜脈滴注精氨酸注射液250 mg/(kg · d)、 左 卡 尼 汀 注 射 液 300 mg/(kg · d)，肌肉注射維生素B121 mg/d；丙酸血癥（propionic acidemia, PA）：靜脈滴注精氨酸注射液250 mg/(kg · d)、左卡尼汀注射液 300 mg/(kg · d)。

（2）CRRT方法：使用德國費森尤斯多功能血液凈化機、AV paed濾器及配套的兒童管路。股靜脈或臍靜脈留置雙腔中心靜脈導管。上機前濾器以肝素0.9%NaCl溶液預沖，管路以紅細胞懸浮液預沖。治療模式為CVVHD?？鼓绞竭x擇普通肝素，負荷劑量為50 IU/kg，維持劑量為10 IU/(kg · h)，肝素劑量根據(jù)活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time, APTT）進行調(diào)整。APTT目標靶值為正常值的1.5~2倍，當治療過程中有出血傾向或APTT高于靶值時予下調(diào)或停止肝素注入。根據(jù)患兒體重和血壓選擇適當?shù)难魉俸屯肝鲆毫魉?，起始血流速設定為3 mL/(kg · min)，根據(jù)血壓逐漸調(diào)整到5 mL/(kg · min)，起始透析液流速設為8 000 mL/(h · 1.73 m2)。透析液采用商品化血液濾過置換基礎液，生產(chǎn)商為成都青山利康藥業(yè)有限公司（國藥準字H20080452），不含碳酸氫鹽、鉀離子，配方如下：無水葡萄糖10.6 mmol/L、總鈣 1.6 mmol/L、Na+113 mmol/L、Cl-118 mmol/L、Mg2+0.797 mmol/L，B液為5%碳酸氫鈉，根據(jù)上機前患兒血鉀水平加入適量10% KCl。CRRT治療中動態(tài)監(jiān)測生命體征，每6 h監(jiān)測血氣分析、血常規(guī)、凝血功能、電解質(zhì)等。根據(jù)患兒病情酌情調(diào)整CRRT參數(shù)。當血氨下降至200 μmol/L且神經(jīng)系統(tǒng)功能好轉(zhuǎn)時定為CRRT治療的終點。

1.3 觀察指標

（1）一般情況：記錄研究對象的性別、胎齡、入院體重、新生兒危重病例評分（Neonatal Critical Illness Score, NCIS）、CRRT日齡、重要臨床表現(xiàn)、原發(fā)病等。

（2）臨床指標：記錄患兒CRRT總持續(xù)時間、CRRT次數(shù)、CRRT前昏迷時間、總昏迷時間、住院時間、出院轉(zhuǎn)歸、隨訪幸存者神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥等。

（3）實驗室指標：記錄CRRT前后血氨濃度、pH值、乳酸（lactic acid, LAC）水平、K+濃度、Na+濃度等。

（4）不良反應：記錄CRRT及中心靜脈置管相關不良反應。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，治療前后比較采用配對t檢驗；非正態(tài)分布計量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M(P25，P75)]表示，治療前后比較采用Wilcoxon符號秩和檢驗；計數(shù)資料以例或百分率（%）表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

對11例診斷為遺傳代謝性疾病合并高氨血癥的新生兒進行了CRRT治療，其中男7例（64%），女4例（36%）；平均胎齡（38.9±0.8）周，平均入院體重（3 091±266）g；NCIS評分為（82±4）分，CRRT日齡為（5.7±2.0）d。最主要的臨床表現(xiàn)為嘔吐、抽搐（100%），6例（55%）患兒出現(xiàn)昏迷，原發(fā)病以尿素循環(huán)障礙性疾病（包括OTCD、CTLN）為主，占55%。見表1。

表1 11例患兒一般情況

2.2 臨床指標

患兒平均CRRT總持續(xù)時間為（44±14）h，11例患兒共行15次CRRT治療，CRRT前昏迷時間為2（0，13）h，總昏迷時間為10（0，60）h，6例出現(xiàn)昏迷的患兒CRRT前血氨水平均在1 000 μmol/L以上。平均住院時間為（18±10）d，存活率為73%，8例幸存者目前已隨訪6個月至4年，有2例（25%）出現(xiàn)癲癇，6例暫未發(fā)現(xiàn)喂養(yǎng)困難、癲癇、共濟失調(diào)等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。見表2。

表2 11例患兒臨床指標情況

2.3 實驗室指標

患兒治療后血氨、LAC、K+濃度較治療前均下降（P＜0.001），治療后pH值較治療前上升（P＜0.001），治療前后Na+濃度比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.533），見表3。

表3 11例患兒實驗室指標變化

2.4 不良反應

11例患兒共行15次CRRT治療，不良反應包括低血壓（1例次）、體外凝血（1例次）、低體溫（1例次）、置管處滲血（1例次）等，總發(fā)生率為27%（4/15）。經(jīng)積極對癥處理后均可恢復。未觀察到血栓、內(nèi)臟出血、感染等相關并發(fā)癥。

3 討論

遺傳代謝性疾病患兒毒性代謝物的累積可引起急性代謝危象甚至死亡，幸存者可能遺留長期的神經(jīng)功能障礙。降低這些代謝物的濃度可以減輕神經(jīng)系統(tǒng)損傷并可能挽救生命[5]。腎臟替代治療已被成功用于降低血氨水平[6‐7]。CRRT在兒童中的應用經(jīng)驗日益增長，目前CRRT也已經(jīng)應用于新生兒。本研究是國內(nèi)少數(shù)報道使用CRRT治療新生兒期遺傳代謝性疾病危象的研究之一[8]。本研究通過對遺傳代謝性疾病合并高氨血癥的新生兒的回顧性分析，證實CRRT可有效用于快速降低血氨、治療新生兒代謝危象。

罹患遺傳代謝性疾病的新生兒體內(nèi)神經(jīng)毒性代謝物氨的堆積會導致細胞腫脹和腦水腫。血氨≤35 μmol/L被認為是正常的，而高濃度的血氨則可能產(chǎn)生毒性作用，尤其是當血氨升高超過200 μmol/L時與神經(jīng)系統(tǒng)損傷高度相關[1]。新生兒高氨血癥主要與遺傳代謝性疾病如尿素循環(huán)障礙、有機酸血癥等相關。與高氨血癥預后相關的因素包括高氨性昏迷時間、血氨峰值、持續(xù)升高的血氨水平和血氨下降的時間等[9‐10]。據(jù)文獻報道遺傳代謝性疾病導致的高氨血癥幸存者遺留嚴重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥比例高達28%~50%[2,11]，病死率高達27.5%~57%[2,11‐12]。本研究中病例顯示 CRRT 前血氨水平越高，患兒越可能出現(xiàn)昏迷，昏迷發(fā)生率高達55%，所有死亡患兒均存在昏迷癥狀，6例出現(xiàn)昏迷的患兒血氨水平均在1 000 μmol/L以上，其預后相對更差，其中3例死亡，2例存活后遺留癲癇后遺癥，死亡的3例患兒CRRT前昏迷時間相對更長，25%的幸存者遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，與既往報道的高氨血癥預后相關因素相吻合[9]。

應用CRRT治療后患兒的血氨水平可顯著下降。CVVHD降低血氨水平50%的平均時間約為1.7 h，而CVVH則需要2~14.5 h[13]；相比CVVHD，腹膜透析對氨的清除則要慢得多，腹膜透析對高氨血癥患兒效果有限[14]。對嬰兒來說，CRRT優(yōu)于傳統(tǒng)的血液透析和腹膜透析，因其血流動力學更穩(wěn)定[15‐16]。所有模式的CRRT對高氨血癥都是安全有效的方法，但CVVHD比CVVH具有更高的氨清除率，目前兒童高氨血癥管理共識亦推薦高氨血癥患兒行CRRT治療時，CVVHD為一線治療模式[3]。Spinale等[17]報道2例入住新生兒重癥監(jiān)護病房的日齡分別為5 d和6 d的新生兒，入院血氨分別為 881 μmol/L 和 776 μmol/L，后被確診為OTCD。5日齡患兒予有創(chuàng)機械通氣及高劑量CVVHD治療，透析液流速為1 000 mL/h[相當于 8 650 mL/(h · 1.73 m2)]，CVVHD 啟動前血氨為1 454 μmol/L，該患兒的血氨水平在2 h內(nèi)下降到367 μmol/L，并在CVVHD治療1 h出現(xiàn)自主運動和神經(jīng)系統(tǒng)功能改善。6日齡患兒CRRT治療前血氨水平已升高至1 387 μmol/L，予高劑量CVVHDF治療，總治療劑量為1 000 mL/h [相當于7 700 mL/(h · 1.73 m2)]，分別為透析液流速 900 mL/h和置換液流速100 mL/h，患兒的血氨水平在CVVHDF治療2 h后下降至814 μmol/L?？紤]到血氨下降的時間與高氨血癥患兒預后密切相關，對于高氨血癥的患兒，我們需要積極地清除血氨，減少患兒在高水平血氨的暴露時間，以減少神經(jīng)系統(tǒng)損傷。本研究中的患兒根據(jù)CRRT對氨的清除能力，選擇了高劑量CVVHD來降低血氨，且在這個過程中未出現(xiàn)明顯的電解質(zhì)紊亂，并且還有效降低了血LAC、血K+水平，提高了pH值，很好地維護了患兒的內(nèi)環(huán)境平衡。Hanudel等[18]研究認為采取雙相透析策略，不僅能迅速清除血氨減輕氨的神經(jīng)毒性，還能避免長時間高流量透析誘發(fā)低磷、低鉀血癥。本研究中我們對患兒亦采取了雙相透析策略，初始以8 000 mL/(h · 1.73 m2)的高劑量透析迅速清除血氨，待血氨降至200 μmol/L時下調(diào)透析液流速至2 000 mL/(h · 1.73 m2)，并以該流速繼續(xù)維持一段時間以防止血氨反彈。11例患兒中的8例在CVVHD治療過程中隨著血氨濃度的下降，神經(jīng)系統(tǒng)功能逐漸改善，達到73%的存活率，后續(xù)隨訪發(fā)現(xiàn)幸存者中25%的患兒出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，略低于國外報道的病死率及神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率[2,11‐12]，可能與本研究時間相對較晚，對高氨血癥患兒啟動CRRT更積極有關。

CRRT在新生兒遺傳代謝性疾病合并高氨血癥的應用中，不論是國內(nèi)還是國外目前均缺乏大樣本多中心的研究，因此，CRRT在新生兒中應用的安全性問題備受臨床醫(yī)生關注。CRRT及中心靜脈置管相關的并發(fā)癥是評價CRRT安全性的重要指標。CRRT予肝素抗凝治療期間最常見的并發(fā)癥是出血和血栓形成。土耳其的一個單中心回顧性研究[11]中，觀察到12.5%的患兒出現(xiàn)出血，停用肝素后緩解，37.5%的患兒出現(xiàn)管路凝血。本研究亦采取肝素抗凝，根據(jù)凝血功能及時調(diào)整劑量，其間有1例患兒出現(xiàn)體外凝血及1例患兒出現(xiàn)置管處滲血，未觀察到內(nèi)臟出血及血栓形成等并發(fā)癥。另外，本研究中還各有1例患兒在CRRT治療中出現(xiàn)低體溫及低血壓，均為可逆性，予對癥處理后均能緩解。新生兒因體重低、血管細、絕對血容量少等特殊性，在CRRT治療期間更應密切監(jiān)護，動態(tài)觀察患兒的血流動力學、凝血功能、內(nèi)環(huán)境等，盡量降低CRRT相關并發(fā)癥。

綜上所述，CRRT雖無法根治新生兒遺傳代謝性疾病，但當出現(xiàn)代謝危象時，其能迅速降低代謝物濃度，調(diào)節(jié)機體內(nèi)環(huán)境，且不良反應發(fā)生率低，總體而言是安全的，是遺傳代謝性疾病合并高氨血癥的有效治療措施。但本研究亦存在一定的局限性，一是本研究為回顧性研究，其次本研究的樣本量偏少，因而未對幸存者和死亡者進行對比研究。今后我們應著力于開展多中心大樣本的臨床研究，以期進一步改善遺傳代謝性疾病合并高氨血癥新生兒的預后。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。