張驥 李楊

（貴州省疾病預(yù)防控制中心地方病防治研究所，貴州貴陽 550004）

先天性甲狀腺功能減低癥（congenital hypothyroidism, CH）是新生兒常見先天性內(nèi)分泌疾病，主要由甲狀腺發(fā)育異?；蚬δ苋毕菀?，可導(dǎo)致兒童嚴重智力和體格發(fā)育障礙[1]。CH在全球的發(fā)病率為20/10萬~200/10萬[2‐4]。近年來，隨著國內(nèi)外新生兒CH篩查的廣泛開展，多個國家/地區(qū)CH發(fā)病率呈明顯上升趨勢[5‐6]。我國大陸新生兒CH發(fā)病率為41.3/10萬[7]。CH發(fā)病機制尚未明確，通過對該病危險因素的識別、干預(yù)可降低其發(fā)病率[8]。目前國內(nèi)外已有大量研究報道新生兒CH危險因素，但研究結(jié)論存在爭議[9]。本研究收集國內(nèi)外有關(guān)新生兒CH危險因素的文獻進行Meta分析，為新生兒CH的預(yù)防提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

以“congenital hypothyroidism”“risk factor”“risk”“先天性甲狀腺功能減低癥”“先天性甲狀腺功能減退癥”“先天性甲狀腺功能低下癥”“先天性甲減”“危險因素”“影響因素”為檢索詞，系統(tǒng)檢索PubMed、Web of Science、Embase、Elsevier/ScienceDirect、SpringerLink、 中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫自建庫至2020年8月1日發(fā)表的有關(guān)新生兒CH影響因素的研究。語言種類限定為中文和英文，輔以手工檢索及文獻追溯。

1.2 文獻納入標準和排除標準

納入標準：（1）以上各數(shù)據(jù)庫建庫開始至2020年8月1日前有關(guān)CH影響因素的原創(chuàng)性研究；（2）研究設(shè)計類型為病例對照研究或者研究人群分為病例組和對照組，并對兩組暴露因素進行比較的現(xiàn)況或回顧性研究；（3）各研究疾病診斷標準和暴露因素定義及量化基本一致；（4）文獻直接或間接提供暴露因素的OR（95%CI）。

排除標準：（1）研究對象非新生兒；（2）病例報道、會議摘要、評論和綜述類文章；（3）研究質(zhì)量差，資料收集不科學，無法獲得數(shù)據(jù)的文獻；（4）重復(fù)發(fā)表文獻。

1.3 文獻資料提取和質(zhì)量評價

由兩名研究人員嚴格按照納入標準和排除標準獨立進行文獻篩選、質(zhì)量評價、數(shù)據(jù)提取，并且交叉核對結(jié)果。若出現(xiàn)不一致，通過討論解決。文獻資料提取包括第一作者姓名、發(fā)表年份、研究時間、研究地區(qū)、研究設(shè)計類型、病例組和對照組人數(shù)、暴露因素及其OR（95%CI）。采用Newcastle‐Ottawa Scale（NOS）量表對病例對照研究進行質(zhì)量評價，NOS 評分≥ 6 分為高質(zhì)量研究；采用美國衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機構(gòu)（AHRQ）推薦的橫斷面研究評價標準對現(xiàn)況調(diào)查文獻進行評價，評分≥ 8分為高質(zhì)量文獻[10]。

1.4 統(tǒng)計學分析

應(yīng)用R 3.6.2軟件進行統(tǒng)計學分析。森林圖的制作采用RevMan 5.3軟件。效應(yīng)量為新生兒CH影響因素的OR值及其95%CI。采用Q檢驗和I2統(tǒng)計量評價研究間的異質(zhì)性，若P＜0.1表明存在異質(zhì)性，I2＞50%則異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型進行分析；反之，采用固定效應(yīng)模型分析。通過比較不同效應(yīng)模型合并值的差異，分析研究結(jié)果的敏感性。運用漏斗圖和Egger's線性回歸評估潛在發(fā)表偏移。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻的基本情況

初步檢索共獲得文獻394篇，根據(jù)納入標準和排除標準，經(jīng)篩選最終納入20篇文獻[11‐30]，其中中文文獻 12 篇[11‐22]，英文文獻 8 篇[23‐30]。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。納入文獻研究地點來自中國、澳大利亞、意大利、伊朗、埃及、巴基斯坦等6個國家；總樣本量合計11 564人，其中病例組3 579人，對照組7 985人；13篇病例對照研究中10篇為高質(zhì)量研究，7篇現(xiàn)況調(diào)查均為高質(zhì)量研究。納入文獻的基本情況見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

根據(jù)納入文獻涉及的新生兒CH影響因素，選擇12個母親相關(guān)因素和7個胎兒相關(guān)因素進行分析。異質(zhì)性分析結(jié)果表明：妊娠期焦慮、妊娠期抽煙、妊娠期接觸輻射、甲狀腺疾病家族史、低出生體重、巨大兒、早產(chǎn)兒、出生缺陷等8個因素在不同研究間異質(zhì)性較?。↖2＜50%），采用固定效應(yīng)模型分析，其他因素在不同研究間異質(zhì)性較大（I2＞50%），采用隨機效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，妊娠合并高血壓、妊娠期抽煙、近親結(jié)婚史、不良生育史、分娩方式、胎兒性別與新生兒CH的關(guān)聯(lián)無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；母親高齡、妊娠合并甲狀腺疾病、妊娠糖尿病、妊娠期焦慮、妊娠期用藥、妊娠期接觸輻射、甲狀腺疾病家族史、低出生體重、巨大兒、早產(chǎn)兒、過期產(chǎn)兒、雙胎及多胎、出生缺陷是新生兒CH的危險因素（P＜0.05）。分析結(jié)果見表2和圖2~7。

2.3 敏感性分析和發(fā)表偏倚

各危險因素固定效應(yīng)和隨機效應(yīng)兩種模型合并效應(yīng)值無明顯不同，見表3。漏斗圖分析顯示本研究部分危險因素漏斗圖不完全對稱，提示存在發(fā)表偏倚。Egger's檢驗結(jié)果顯示甲狀腺疾病家族史（t=-2.487，P＜0.05）、雙胎及多胎（t=2.966，P=0.021）存在發(fā)表偏移，見表3。采用剪補法對以上兩因素進行校正，結(jié)果顯示甲狀腺疾病家族史 [OR及95%CI：10.318（7.390~14.407）]、多胎及 雙 胎 [OR及 95%CI：1.986（1.333~2.958）]兩個指標校正后合并效應(yīng)值略有改變，但方向未發(fā)生變化，說明這兩項危險因素分析結(jié)果穩(wěn)定可靠。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻的基本情況

表2 新生兒CH危險因素異質(zhì)性檢驗和 Meta 分析結(jié)果

圖2 低出生體重與CH發(fā)病關(guān)系的森林圖

圖3 巨大兒與CH發(fā)病關(guān)系的森林圖

圖4 早產(chǎn)兒與CH發(fā)病關(guān)系的森林圖

圖5 過期產(chǎn)兒與CH發(fā)病關(guān)系的森林圖

圖6 雙胎及多胎與CH發(fā)病關(guān)系的森林圖

圖7 出生缺陷與CH發(fā)病關(guān)系的森林圖

表3 敏感性分析和發(fā)表偏移檢驗

3 討論

新生兒CH受遺傳和環(huán)境因素共同作用，患兒在新生兒期無特異臨床癥狀，群體篩查是早期發(fā)現(xiàn)該病的主要手段，但不能根本降低其發(fā)生[31]。CH與圍生期因素密切相關(guān)，明確CH與妊娠期母體因素和胎兒發(fā)育的關(guān)系，可對該病進行病因預(yù)防。本研究收集相關(guān)研究進行Meta分析，結(jié)果顯示母親高齡、妊娠合并甲狀腺疾病、妊娠糖尿病、妊娠期焦慮、妊娠期用藥、妊娠期接觸輻射、甲狀腺疾病家族史、低出生體重、巨大兒、早產(chǎn)兒、過期產(chǎn)兒、雙胎及多胎、出生缺陷是新生兒CH的高危因素。

孕母高齡可導(dǎo)致子代多種不良妊娠結(jié)局，引起孕產(chǎn)婦圍生期并發(fā)癥和胎兒死亡[32]。本研究結(jié)果顯示，孕母高齡是新生兒CH的危險因素（OR=2.111）。隨著產(chǎn)婦年齡增加，機體功能減退，影響卵細胞質(zhì)量和宮內(nèi)環(huán)境，可造成胚胎期甲狀腺發(fā)育不良，增加CH發(fā)病的風險[13]。因此，針對育齡婦女，應(yīng)選擇合適年齡優(yōu)生優(yōu)育。以往研究顯示，孕母妊娠期甲狀腺功能異?？蓪?dǎo)致新生兒CH[15,17,24]，此次研究得出相同結(jié)論（OR=3.365）。妊娠合并甲狀腺功能亢進，母體高水平的血清甲狀腺激素進入胎兒體內(nèi)，反饋性抑制胎兒分泌促甲狀腺激素，出現(xiàn)中樞性CH；孕母服用的抗甲狀腺素類藥物，也可抑制胎兒甲狀腺激素合成，造成新生兒暫時性CH[33]。血清甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroidperoxidase antibody, TPOAb）水平是妊娠合并CH的重要預(yù)測指標，孕母妊娠合并CH，其新生兒抗‐TPOAb陽性率明顯升高，發(fā)生CH的風險增加[34]。文獻報道妊娠期糖代謝異常抑制胚胎發(fā)育，增加新生兒畸形率[35]，同時妊娠糖尿病與甲狀腺功能異常密切相關(guān)，兩者相互影響，增加子代不良妊娠結(jié)局風險[36]。本研究結(jié)果顯示，妊娠糖尿病與新生兒CH發(fā)病有關(guān)（OR=2.158），提示孕期控制血糖水平可降低CH發(fā)病，但其發(fā)病機制需要深入探索。

本研究顯示，妊娠期焦慮增加新生兒CH發(fā)病風險（OR=3.375）。妊娠期焦慮與子代不良妊娠結(jié)局的關(guān)系已被證實[37]，孕期心理應(yīng)激產(chǎn)生高水平促炎癥細胞因子，干擾免疫功能，影響胎兒發(fā)育[38]，尤其是孕母不良情緒狀態(tài)與甲狀腺功能異常共同作用，新生兒CH發(fā)生率更高[39]。因此，應(yīng)加強孕期情緒障礙篩查，保障胎兒甲狀腺功能正常發(fā)育。研究報道妊娠期服用藥物與新生兒CH有關(guān)，不同種類藥物影響各異[22]。本研究顯示，妊娠期用藥是CH的危險因素（OR=2.774）。服用抗甲狀腺素類藥物、多巴胺、含碘消毒劑、糖皮質(zhì)激素類藥物的孕母存在胎兒甲狀腺功能紊亂的風險，建議謹慎使用。人群調(diào)查發(fā)現(xiàn)長期低劑量輻射影響甲狀腺形態(tài)和功能[40]。本Meta分析顯示，妊娠期接觸輻射增加CH的風險（OR=3.262）。其可能原因是輻射影響胚胎期甲狀腺發(fā)育，動物實驗研究結(jié)果為可能的作用機制提供了參考[41]。本研究發(fā)現(xiàn)，有甲狀腺疾病家族史的孕婦其子代患CH風險高（OR=8.706），說明遺傳因素在CH發(fā)病中起重要作用[42]。隨著分子生物技術(shù)的發(fā)展，CH與遺傳變異關(guān)系的證據(jù)不斷出現(xiàn)。已有研究報道了多種與新生兒CH有關(guān)的候選基因，可為CH臨床診治提供依據(jù)[43]。

本研究顯示，低出生體重（OR=2.674）、巨大兒（OR=1.657）、早產(chǎn)兒（OR=2.567）、過期產(chǎn)兒（OR=2.083）增加CH的發(fā)病風險，研究結(jié)果與以往報道一致[13‐14,19]。低出生體重兒和早產(chǎn)兒由于宮內(nèi)生長受限，甲狀腺發(fā)育不成熟，抑制下丘腦-垂體-甲狀腺系統(tǒng)功能，同時早產(chǎn)兒、低出生體重兒易合并其他新生兒疾病，影響甲狀腺正常功能[44]。有研究報道巨大兒主要因為孕母伴有糖代謝障礙，使新生兒甲狀腺功能異常的風險增高，過期產(chǎn)兒導(dǎo)致CH則與胎盤老化，某些器官功能減退有關(guān)[45]。本Meta分析顯示，雙胎及多胎是新生兒CH危險因素（OR=3.455），其原因可能是妊娠胎數(shù)影響孕母甲狀腺功能，導(dǎo)致新生兒CH發(fā)生。研究表明，雙胎妊娠孕母的血清促甲狀腺激素水平較單胎妊娠低，其甲狀腺功能異常發(fā)生率較單胎妊娠更高[46]。同時，雙胎妊娠致早產(chǎn)的風險高于多胎妊娠，導(dǎo)致新生兒CH發(fā)病風險增加[47]，提示應(yīng)重視雙胎及多胎妊娠對母嬰健康的影響。有研究顯示，CH患兒易發(fā)生先天性甲狀腺外器官畸形[48]。本Meta分析結(jié)果顯示，出生缺陷與CH的發(fā)生風險增加有關(guān)（OR=6.038），但機制尚不清楚，需要進一步研究。

本研究存在一定局限性：首先，由于納入文獻中只涉及母親因素和胎兒因素，未提供碘含量等相關(guān)環(huán)境因素與CH的關(guān)系，使得研究的新生兒CH影響因素不夠全面。其次，納入的文獻包括病例對照研究和現(xiàn)況調(diào)查，存在研究間的方法學差異，導(dǎo)致部分因素異質(zhì)性較高。最后，納入研究僅含中英文文獻，對其他語種出版的文獻無法分析，可能產(chǎn)生語種偏倚。

綜上所述，本Meta分析評價了新生兒CH的危險因素及其關(guān)聯(lián)強度，其中母親高齡、妊娠合并甲狀腺疾病、妊娠糖尿病、妊娠期焦慮、妊娠期用藥、妊娠期接觸輻射、甲狀腺疾病家族史、低出生體重、巨大兒、早產(chǎn)兒、過期產(chǎn)兒、雙胎及多胎、出生缺陷可能增加新生兒CH患病的風險。因此應(yīng)加強孕產(chǎn)婦圍生期保健，減少基礎(chǔ)疾病，避免有害暴露，保持孕產(chǎn)婦生理、心理的健康狀態(tài)，預(yù)防新生兒CH的發(fā)生。