林敏，戴崢嶸，劉方，余小云

（1.景德鎮(zhèn)市第二人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科檢驗(yàn)科，江西 景德鎮(zhèn) 333000；2.景德鎮(zhèn)市第三人民醫(yī)院兒科，江西 景德鎮(zhèn) 333000）

機(jī)械通氣是臨床搶救呼吸衰竭或呼吸窘迫患者的重要措施，能有效支持患者呼吸、維持血氧飽和度。但機(jī)械通氣時(shí)由于機(jī)械性損傷或護(hù)理不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致肺部感染，并發(fā)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP），近年來隨著呼吸機(jī)的廣泛使用VAP發(fā)生率也呈逐年上升趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前VAP的發(fā)生率約為23%[1]。重癥肺炎患者抵抗力較差，呼吸功能受限，一旦發(fā)生VAP不僅會(huì)延長(zhǎng)住院和帶機(jī)時(shí)間，病死率也將大幅上升。VAP屬于感染性炎癥反應(yīng)，致病菌多為革蘭氏陰性菌，患者通常伴有發(fā)熱、肺部大量膿性分泌物等癥狀，臨床通常采用抗菌藥物進(jìn)行對(duì)癥治療[2]。利奈唑胺自2000年上市后主要用于治療革蘭陽(yáng)性（G+）球菌誘發(fā)的各類感染，包括社區(qū)及院內(nèi)獲得性肺炎、皮膚軟組織感染等，對(duì)革蘭氏陰性菌也有一定的抑制作用，能有效降低耐藥菌株活性，為VAP治療提供新的方向。替考拉寧屬于糖肽類抗生素，雖然抗菌譜不十分廣泛，但抗菌作用很強(qiáng)，對(duì)各種厭氧及需氧革蘭氏陽(yáng)性菌均有較強(qiáng)的抗菌效果，且大多數(shù)患者對(duì)替考拉寧耐受性良好，不良反應(yīng)一般輕微而短暫。兩者多用于臨床治療各種呼吸道感染性疾病，但在VAP患者中的應(yīng)用效果卻鮮見報(bào)道。基于此，本研究探究替考拉寧與利奈唑胺對(duì)VAP患者血?dú)庵笜?biāo)及炎癥指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年3月至2020年3月于本院接受治療的VAP患者80例作為研究對(duì)象，將接受替考拉寧治療的患者作為T組（n=40），將接受利奈唑胺治療的患者作為L(zhǎng)組（n=40）。T組男28例，女12例；年齡63～84歲，平均（75.26±5.26）歲；病程4～14 d，平均（7.02±1.02）d。L組男29例，女11例；年齡65～85歲，平均（74.88±4.65）歲；病程6～15 d，平均（7.79±1.21）d。兩組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。所有患者均對(duì)本研究知情同意，并自愿簽署知情同意書。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南》[3]中VAP診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者通氣治療后48 h或拔除人工氣道48 h發(fā)生VAP；肺部浸潤(rùn)范圍＞2/3，血氧飽和度＜90%，肺部濕啰音，胸片顯示肺部紋理明顯增粗并出現(xiàn)大片陰影；血尿素氮≥7 mmol/L；患者體溫＞37.5 ℃，白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥10×109/L，伴有呼吸衰竭、膿痰；②氧合指數(shù)＜200 mmHg；③患者及家屬均自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝腎功能衰竭、惡性腫瘤、免系統(tǒng)系疾病者；②肺結(jié)核患者；③重度營(yíng)養(yǎng)不良或過敏體質(zhì)者；④出現(xiàn)昏迷或躁動(dòng)情緒者；⑤對(duì)本研究所用藥物不耐受者；⑥近期內(nèi)使用過激素或免疫抑制劑者。

1.3 方法

1.3.1 基礎(chǔ)治療 患者入院后均給予退熱、抗感染、止咳平喘、化痰、維持水和電解質(zhì)平衡等對(duì)癥治療，病房?jī)?nèi)保持空氣流通。采用護(hù)理干預(yù)及時(shí)清理患者呼吸道，保持呼吸道通暢。藥物治療：哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（海南通用三洋藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110066，規(guī)格：2.5 g）2.5 g+100 mL 0.9%氯化鈉溶液靜滴，每天3次，連續(xù)治療7 d；鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（石家莊四藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183411，規(guī)格：250 mL）250 mL靜滴，連續(xù)治療3 d。

1.3.2 T 組 在基礎(chǔ)治療同時(shí)聯(lián)合注射用替拉考寧（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040387，規(guī)格：0.2 g）0.4 g靜脈注射，連續(xù)治療7 d。

1.3.3 L組 在基礎(chǔ)治療的同時(shí)聯(lián)合利奈唑胺葡萄糖注射液（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20150223，規(guī)格：100 mL）100 mL靜滴，每天2次，連續(xù)治療7 d。

1.4 觀察指標(biāo) ①比較兩組帶機(jī)時(shí)間和住院時(shí)間。②治療前、治療7 d后取兩組患者動(dòng)脈血2 mL，用血?dú)夥治鰞x（GEM Premier 3500）檢測(cè)血?dú)庵笜?biāo)PaO2、PaCO2，并計(jì)算PaO2/FiO2值。③治療前、治療7 d后，抽取兩組患者靜脈血2 mL采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定降鈣素原水平（PCT）水平；采用XT-4000i血細(xì)胞分析儀檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）。④比較兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以“±s”表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組帶機(jī)時(shí)間和住院時(shí)間比較 L組帶機(jī)時(shí)間和住院時(shí)間均短于T組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者帶機(jī)時(shí)間和住院時(shí)間比較（±s，d）

表1 兩組患者帶機(jī)時(shí)間和住院時(shí)間比較（±s，d）

住院時(shí)間18.34±1.23 14.36±1.08 15.378 0.000組別T組（n=40）L組（n=40）t值P值帶機(jī)時(shí)間13.30±1.42 10.22±1.31 10.083 0.000

2.2 兩組血?dú)庵笜?biāo)比較 治療前，兩組血?dú)庵笜?biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療7 d后，兩組PaO2水平與PaO2/FiO2值均明顯提高，PaCO2水平均明顯降低，且L組優(yōu)于T組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后血?dú)庵笜?biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前后血?dú)庵笜?biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

時(shí)間治療前治療后PaO2/FiO2 230.67±22.45 231.05±23.67 0.074 0.942 240.73±32.46a 289.15±30.68a 6.856 0.000組別T組（n=40）L組（n=40）t值P值T組（n=40）L組（n=40）t值P值PaO2（mmHg）54.45±7.26 55.06±8.07 0.355 0.723 66.16±8.24a 74.88±7.75a 4.875 0.000 PaCO2（mmHg）52.46±6.50 51.84±7.81 0.386 0.701 47.39±6.69a 41.22±5.76a 4.420 0.000

2.3 兩組炎癥因子水平比較 治療前，兩組炎癥因子水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療7 d后，兩組患者炎癥因子水平均降低，且L 組指標(biāo)明顯低于T 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療期間L 組發(fā)生皮疹1例，血小板減少4 例，胃腸道反應(yīng)1 例；T 組出現(xiàn)皮疹2 例，血小板減少1例，胃腸道反應(yīng)1例，肝功能損傷3例，L組不良反應(yīng)發(fā)生率（15.00%）與T組（17.50%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.092，P=0.762）。

表3 兩組治療前后炎性因子水平比較（±s）

表3 兩組治療前后炎性因子水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

時(shí)間治療前治療后PCT（ng/mL）1.05±0.31 1.03±0.17 0.358 0.722 0.45±0.18a 0.31±0.03a 4.852 0.000組別T組（n=40）L組（n=40）t值P值T組（n=40）L組（n=40）t值P值WBC（×109/L）9.56±3.15 9.27±2.94 0.569 0.570 7.84±1.13a 6.20±1.26a 4.030 0.000

3 討論

有調(diào)查顯示，大部分醫(yī)護(hù)人員手部常伴有金黃色葡萄球菌和革蘭陰性桿菌等致病菌定植，特別是在檢查和護(hù)理重癥感染者后手部病原菌數(shù)量可高達(dá)105 cfu/cm2，如不徹底清潔手部再接觸其他患者，可導(dǎo)致病原菌在患者之間傳播，一旦病原菌在吸痰和其他護(hù)理操作時(shí)進(jìn)入患者下呼吸道，易誘發(fā)VAP[4]。除此之外，患者所用儀器、設(shè)備、管道未徹底消毒也可能引發(fā)感染，導(dǎo)致院內(nèi)感染頻發(fā)。從發(fā)病機(jī)制分析，VAP屬于感染性炎癥反應(yīng)，致病菌多為革蘭氏陰性菌，患者通常伴有發(fā)熱、肺部大量膿性分泌物等癥狀，臨床通常采用抗菌藥物進(jìn)行對(duì)癥治療。哌拉西林鈉他唑巴坦鈉和莫西沙星是臨床常用廣譜抗生素，能快速緩解患者炎癥反應(yīng)，但抗生素長(zhǎng)期使用易產(chǎn)生耐藥性和不良反應(yīng)，影響治療效果。

重癥VAP患者局部氣道防御系統(tǒng)受到嚴(yán)重?fù)p傷，使氣道纖維蛋白的保護(hù)能力急劇下降，導(dǎo)致細(xì)菌可輕易吸附于氣道上皮細(xì)胞黏膜，而人體呼吸道中豐富的黏膜組織為金黃色葡萄球菌等革蘭氏陰性菌的侵入、繁殖提供了有利條件。同時(shí)，機(jī)械通氣易導(dǎo)致患者呼吸道纖毛運(yùn)動(dòng)和吞咽活動(dòng)減少，一旦患者喉部屏障功能遭到破壞，機(jī)體清除細(xì)菌能力將大大減弱，加劇感染發(fā)生。替考拉寧與萬古霉素同屬糖肽類抗菌藥，兩者分子結(jié)構(gòu)極其相似，均可通過抑制雙糖十肽轉(zhuǎn)運(yùn)破壞細(xì)胞壁完整性，從而發(fā)揮特異性抗菌效果，對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌具有較強(qiáng)的殺滅效果。替考拉寧獨(dú)特的乙酰取代基使其具有更強(qiáng)的親脂性，更易穿透細(xì)胞組織，在肺炎治療中發(fā)揮更好的抗菌功效[5]。但替考拉寧在實(shí)際應(yīng)用時(shí)易發(fā)生腎損害，對(duì)于腎功能不全者有較高的安全風(fēng)險(xiǎn)。利奈唑胺屬于惡唑烷酮類抗生素，可通過與結(jié)核分枝桿菌50 S亞單位核糖體的23 S核糖體RNA位點(diǎn)，從而達(dá)到抑制70 S始動(dòng)復(fù)合物的特異性生成，在蛋白質(zhì)RNA 翻譯合成的初始期發(fā)揮抑制作用，最終抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)在體內(nèi)的合成。另外，利奈唑胺還具有特殊的作用靶點(diǎn)及機(jī)制，能避免與其他同類抑制細(xì)菌蛋白合成藥物產(chǎn)生交叉抗藥，從而有效發(fā)揮抗菌及抑制各種炎性因子的作用。鞏固等[6]研究表明，利奈唑胺在治療革蘭陽(yáng)性球菌感染時(shí)與萬古霉素有相似的作用效果，且不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，而利奈唑胺用于治療重癥感染時(shí)的存活率要明顯優(yōu)于萬古霉素，且不良反應(yīng)發(fā)生率更少。但也有研究證實(shí)，利奈唑胺用藥超過7 d易發(fā)生血小板數(shù)量下降的情況，導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)更高[7]。本研究結(jié)果顯示，治療14 d 后，L 組帶機(jī)時(shí)間、住院時(shí)間均明顯縮短，L 組PaCO2、炎癥因子水平低于T組，且PaO2水平、PaO2/FiO2值高于T組，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明利奈唑胺在改善重癥呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者血?dú)庵笜?biāo)、降低炎癥因子水平方面效果均優(yōu)于替拉考寧，能有效縮短患者住院治療時(shí)間，且不增加藥物不良反應(yīng)，具有更高的臨床應(yīng)用價(jià)值。分析原因?yàn)?，利奈唑胺有較大的藥時(shí)曲線面積有關(guān)，該藥防突變濃度要求較低、作用藥效極強(qiáng)，即使是極小濃度也能起到抗菌作用，抑制耐藥菌株以及敏感菌株生物活性；且該藥很難產(chǎn)生耐藥性，因此對(duì)于靜止及增殖期的菌株均可有效抵抗[8-9]。劉春嶺等[10]研究認(rèn)為，與替拉考寧比較，利奈唑胺在治療革蘭陽(yáng)性球菌性肺炎能有效降低患者血清PCT、WBC等炎癥因子水平。

綜上所述，利奈唑胺在改善重癥呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者血?dú)庵笜?biāo)、降低炎癥因子水平方面效果均優(yōu)于替拉考寧，能加速患者康復(fù)，但在使用利奈唑胺時(shí)應(yīng)注意血小板變化，注意替拉考寧可能導(dǎo)致的腎損傷，一旦發(fā)生異常立即停藥并對(duì)癥處理。