吳家滿,卓緣圓,唐夢,胡珊,葉楊陽,寧艷

(1.南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳婦幼保健院,深圳 518028;2.深圳市中醫(yī)院,深圳 518033)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一種發(fā)病多因性、臨床表現(xiàn)多樣的婦科內(nèi)分泌疾病,其病因為下丘腦分泌促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone, GnRH)脈沖分泌不協(xié)調(diào),引起垂體黃體生成素(luteotropic hormone, LH)分泌相對過多,相對的促卵泡生成素(follicle stimulating hormone, FSH)分泌缺乏,從而導(dǎo)致卵巢來源的高雄激素血癥及優(yōu)勢卵泡選擇受阻和胰島素抵抗(insulin resistance, IR)[1]。本病在育齡期婦女中的發(fā)病率高達6%～12%[2],其主要表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂,嚴重者可出現(xiàn)閉經(jīng)、排卵障礙、多毛、肥胖、不孕合并雙側(cè)卵巢增大呈囊性改變。

隨著輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology, ART)的蓬勃發(fā)展,體外受精-胚胎移植(in-vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)已成為治療PCOS不孕癥的主要醫(yī)療手段。目前試管嬰兒的著床率為 40%～50%,其成功妊娠率更低,僅為30%～40%,其中胚胎質(zhì)量較差是主要原因之一[3]。因此,改善胚胎質(zhì)量和子宮內(nèi)膜容受性是提高PCOS不孕癥行IVF-ET術(shù)臨床妊娠率的關(guān)鍵。本研究對PCOS不孕癥行 IVF-ET術(shù)患者采用黃體期標準長方案治療的基礎(chǔ)上,于開始促排卵時給予調(diào)任通督針刺法治療,觀察其對患者子宮內(nèi)膜及妊娠結(jié)局影響,現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

100例PCOS不孕癥行IVF-ET術(shù)患者均為2016年9月至2018年9月南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院中醫(yī)科針灸推拿門診及生殖科患者,按就診先后順序采用查隨機數(shù)字表法將患者隨機分為治療組和對照組,每組50例。兩組患者年齡、不孕年限、體外受精(in vitro fertilization, IVF)周期數(shù)、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、基礎(chǔ)雌二醇(basic estradiol, bE2)、基礎(chǔ)卵泡刺激素(basic folliclestimulating hormone, bFSH)及基礎(chǔ)黃體生成激素(bLH)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。詳見表1、表2。本研究獲得深圳市婦幼保健院倫理委員會批準[深婦幼倫審(2017)107號]。

表1 兩組治療前基礎(chǔ)激素水平比較 (±s)

表1 兩組治療前基礎(chǔ)激素水平比較 (±s)

組別 例數(shù) bE2(pg/mL) bFSH(mIU/mL) bLH(mIU/mL)治療組 50 37.85±16.73 6.68±1.32 6.01±3.83對照組 50 40.27±18.32 7.03±1.68 6.13±3.72

表2 兩組一般資料比較

1.2 診斷標準

參照中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會內(nèi)分泌學(xué)組 2008年發(fā)布的《臨床指南多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識》中相關(guān)診斷標準。①稀發(fā)排卵或無排卵;②高雄激素血癥的臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥;③卵巢多囊性改變,一側(cè)或雙側(cè)卵巢中直徑2～9 mm的卵泡≥12個,和(或)卵巢體積≥10 mL;④上述 3條中符合 2條,并排除其他致雄激素水平升高的病因,如先天性腎上腺皮質(zhì)增生、柯興綜合征、分泌雄激素的腫瘤等,以及其他引起排卵障礙的疾病,如高泌乳素血癥、卵巢早衰和垂體或下丘腦性閉經(jīng),以及甲狀腺功能異常。

1.3 納入標準

①符合上述診斷標準;②年齡為20～35歲的已婚婦女;③男方身體健康(尤其生殖系統(tǒng)無器質(zhì)性病變),精液常規(guī)基本正常;④夫婦雙方簽署知情同意書,自愿接受針刺療法;⑤生殖相關(guān)內(nèi)分泌水平均符合降調(diào)標準,無IVF-ET術(shù)禁忌證。

1.4 排除標準

①其他原因所致的不孕癥,如屬輸卵管、子宮因素,生殖道畸形,腎上腺、甲狀腺等分泌腺功能異常等原因引起的不孕癥,或男方有不育原因;②對電刺激過度敏感者,長期服用其他藥物治療以及采取綜合治療者,曾接觸致畸量的射線、毒物、藥品并目前處于作用期者;③近 3個月內(nèi)曾應(yīng)用激素類藥物者;④子宮不具備妊娠功能或嚴重的軀體疾病不能承受妊娠者;⑤合并有心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病及嚴重的精神類疾患、泌尿生殖系統(tǒng)的急性感染者和性傳播疾病者;⑥卵巢功能早衰或敏感綜合征等高促性腺激素者。

1.5 脫落標準

已入選但因各種原因未按規(guī)定完成治療前后對照觀察者。

2 治療方法

2.1 對照組

采用注射用醋酸曲普瑞林于黃體中期行長方案降調(diào)節(jié),即于上1個月經(jīng)周期的黃體中期(基礎(chǔ)體溫升高7 d或B超監(jiān)測下排卵后7 d或口服避孕藥18 d)起,每日經(jīng)皮下注射注射用醋酸曲普瑞林0.1 mg,14 d后在醫(yī)院就診測血清激素水平,當(dāng)血清數(shù)值達到 E2＜50 pg/mL、LH＜3 U/mL、B超示內(nèi)膜厚度＜5 mm時,提示達到降調(diào)標準,若激素水平不理想,可再酌情延長降調(diào)天數(shù)。達到降調(diào)節(jié)的標準后,根據(jù)患者卵巢竇卵泡數(shù)和年齡、基礎(chǔ)血清FSH/LH、FSH、E2水平,肌肉注射注射用重組人促卵泡激素150～300 IU以促進卵泡生長,用藥期間定期采用B超監(jiān)測卵泡生長情況及E2、孕酮(progesterone, P)、LH、FSH、泌乳素(prolactin,PRL)和血清睪酮(testosterone, T),根據(jù)患者卵泡的生長情況及體內(nèi)激素水平的變化情況來調(diào)整促性腺激素(gonadotropin, Gn)的藥物劑量。當(dāng)兩側(cè)卵巢出現(xiàn)至少有3個卵泡直徑≥18 mm時,停用Gn和注射用醋酸曲普瑞林,并于當(dāng)晚 21:00肌肉注射人類絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, hCG)10000 U,于35～36 h后在陰道超聲的引導(dǎo)下用17 G取卵針行經(jīng)陰道穿刺取卵術(shù),術(shù)后給予黃體支持。

2.2 治療組

在對照組基礎(chǔ)上于開始促排卵時給予調(diào)任通督針刺法治療。取穴分兩組,①關(guān)元、氣海、中極、子宮(雙);②命門、腰陽關(guān)、腎俞(雙)、次髎(雙),兩組穴位交替使用?；颊呷∵m當(dāng)體位,所選穴位局部皮膚常規(guī)消毒后,采用0.25 mm×25～40 mm毫針進行針刺,命門、腰陽關(guān)直刺15～25 mm;次髎要求針尖斜向外生殖器及少腹方向刺50～60 mm,需刺入第2骶后孔中,使麻脹感到達外生殖器;其余各穴直刺25～35 mm。氣海、關(guān)元、命門、腎俞用補法,其余穴位用平補平瀉法,中極、關(guān)元、氣海的針感向會陰放射為佳,命門的針感向子宮放射為佳,留針30 min。針刺治療于月經(jīng)干凈后開始,隔日治療1次,月經(jīng)來潮時暫停治療,共治療3個月經(jīng)周期。

3 治療效果

3.1 觀察指標

3.1.1 臨床指標

Gn用量和時間、hCG注射日直徑≥18 mm獲卵數(shù)以及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)(包括細胞大小均勻,形態(tài)規(guī)則;透明帶完整;胞質(zhì)均勻清晰,沒有顆粒;碎片＜5%)、胚胎種植率(種植胚胎總數(shù)、移植胚胎總數(shù))、臨床妊娠率(胚胎移植后14 d測血β-hCG陽性,34 d采用B超監(jiān)測宮腔內(nèi)孕囊數(shù)目及心管搏動來確立臨床妊娠,臨床妊娠率=臨床妊娠例數(shù)/各組總例數(shù))。

3.1.2 超聲下子宮內(nèi)膜形態(tài)指數(shù)

由同一位B超醫(yī)師采用ALOKA Prosound α7彩色超聲顯像儀(e-Flow技術(shù),陰道扇掃探頭5.0～7.5 MHz)測量子宮內(nèi)膜最大厚度,并記錄平均值。同時觀察子宮內(nèi)膜形態(tài)特征[4]。根據(jù)Gonen Y等[5]將超聲下的子宮內(nèi)膜分為3型,A型表現(xiàn)為典型三線型或多層子宮內(nèi)膜,外層和中央為強回聲線,外層與子宮腔中線之間為低回聲區(qū)或暗區(qū);B型表現(xiàn)為均一的中等強度回聲,子宮腔強回聲中線斷續(xù)不清;C型表現(xiàn)為均質(zhì)強回聲,無子宮中線回聲。其中B型與C型統(tǒng)稱為非三線型。

3.1.3 hCG注射日血清性激素

經(jīng)期第 2～3天采用全自動化學(xué)發(fā)光法檢測患者血清FSH、LH、E2、PRL、P和T水平。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS22.0軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示,比較采用t檢驗;計數(shù)資料比較采用卡方檢驗;等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 兩組治療后各項臨床指標比較

由表3可見,治療組治療后Gn用量、Gn用藥時間明顯短于對照組,hCG注射日直徑≥1.8 cm卵泡數(shù)及獲卵數(shù)明顯多于對照組,優(yōu)質(zhì)胚胎率、胚胎種植率及臨床妊娠率明顯高于對照組,兩組比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01,P＜0.05)。

表3 兩組治療后各項臨床指標比較

3.3.2 兩組治療后hCG注射日子宮內(nèi)膜厚度、A型內(nèi)膜比例及各項血清性激素水平比較

由表4可見,治療組治療后hCG注射日子宮內(nèi)膜厚度、A型內(nèi)膜比例及E2、P、LH水平與對照組比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01,P＜0.05)。兩組治療后hCG日FSH、PRL、T水平比較差異則均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

表4 兩組治療后hCG注射日子宮內(nèi)膜厚度、A型內(nèi)膜比例及各項血清性激素水平比較

4 討論

近年來,隨著二胎政策的開放,不孕癥越來越受到社會各界關(guān)注。據(jù)統(tǒng)計,我國不孕癥的發(fā)生率為10%～15%,且呈逐年上升的趨勢[6]。PCOS的發(fā)病原因和機制目前仍未能明確,近年來國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn),PCOS的發(fā)病與下丘腦-垂體-卵巢(hypothalamic-pituitaryovary, HPO)軸調(diào)節(jié)功能異常密切相關(guān),可導(dǎo)致內(nèi)分泌和代謝環(huán)境紊亂,使卵巢內(nèi)形成多數(shù)小卵泡,相反無優(yōu)勢卵泡形成及卵巢正常排卵,造成不孕癥的發(fā)生,這也是臨床患者就醫(yī)的主要原因之一[7-10]。針對PCOS的治療,西藥促排卵可以達到理想的排卵效果,但超促排卵藥物會引起子宮內(nèi)膜容受性不同步,導(dǎo)致PCOS受孕率低、受孕后易發(fā)生流產(chǎn)、雙胎或多胎妊娠、卵巢過度刺激綜合征等不良反應(yīng)的發(fā)生。因此,更多的PCOS患者選擇通過IVF-ET輔助治療不孕癥[11-14]。

中醫(yī)學(xué)認為,腎虛、痰濕、血瘀、肝郁是PCOS發(fā)病的主要病機[15-18]。中醫(yī)學(xué)腎主生殖理論提到,腎對生殖功能的調(diào)整是通過腦-腎-沖任-胞宮這條軸線進行的,類似于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的 HPO軸的生殖內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機制[19-21]。國內(nèi)研究認為,PCOS不孕癥屬中醫(yī)學(xué)“腎虛”范疇[22-25]。任督二脈均起于胞中,為腎所主,共司人體諸經(jīng)百脈。督脈者,起于下極之俞,入屬于腦而下絡(luò)于腎,貫脊屬腎,而腎為先天之本,天癸藏于腎,經(jīng)水出諸腎,月經(jīng)產(chǎn)生過程中腎起主導(dǎo)作用。任脈主胞宮主司人體妊養(yǎng)之本,任脈之氣通,子宮得到陰精之充養(yǎng),則月經(jīng)、孕育正常?；谠陆?jīng)病的發(fā)病機理,通過通調(diào)沖任、平衡陰陽的方法,使異常的月經(jīng)恢復(fù)正常。

本研究通過調(diào)任通督針刺法干預(yù) PCOS不孕癥行IVF-ET術(shù)患者,在針刺穴位的選擇上包括任脈的關(guān)元、氣海、中極及督脈的命門穴?！夺樉拇蟪伞?“關(guān)元主月經(jīng)不通,絕嗣不生?！标P(guān)元為足三陰經(jīng)、任脈之會,又為小腸之募,主藏魂魄,此乃男子藏精、女子蓄血之處,能調(diào)整足三陰經(jīng)、沖任二脈,并主血主胞之疾。《針灸資生經(jīng)》:“中極治婦人斷緒,失精絕子?！敝袠O系足三陰、任脈之會,膀胱之募穴,主陰血,與關(guān)元同為“婦人斷緒最要穴”。命門穴歸屬督脈,現(xiàn)代研究表明,第二腰椎所發(fā)出的神經(jīng)下行分成卵巢神經(jīng)和骶前神經(jīng)叢兩支,盆腔內(nèi)生殖器的活動受以上兩條神經(jīng)支配影響。選取命門、腎俞互相配合以培補腎精、強筋壯骨。子宮為經(jīng)外奇穴,能益氣固胞、和血調(diào)經(jīng)。次髎穴位于腰骶部,為本病疾病之所在,針刺次髎穴能夠疏通局部氣機,改善卵巢功能?！躲~人腧穴針灸圖經(jīng)》:“次髎二穴,在第二空夾脊陷中,治疝氣下墜,腰脊痛不得轉(zhuǎn)搖,急引陰器,痛不可忍,腰以下至足不仁,背腠寒,小便赤淋,心下堅脹?！敝T穴合用,可氣血調(diào)和、沖任充盛、血海通暢,故能提高優(yōu)質(zhì)胚胎率及IVF-ET成功率。

本研究結(jié)果顯示,經(jīng)調(diào)任通督針刺法治療的治療組A型子宮內(nèi)膜比例明顯高于對照組。有研究表明妊娠結(jié)局和子宮內(nèi)膜形態(tài)相關(guān),本研究中 A型子宮內(nèi)膜的患者妊娠率明顯高于B、C型子宮內(nèi)膜患者,提示調(diào)任通督針刺法可改善IVF-ET術(shù)中子宮內(nèi)膜容受性,為胚胎提供更優(yōu)的著床微環(huán)境[26-29]。現(xiàn)代研究表明,在IVF-ET中,應(yīng)用大劑量的外源性甾體類激素沖擊卵巢激素可產(chǎn)生直接甚至超生理作用,進而影響子宮內(nèi)膜功能,導(dǎo)致植入窗期前移,使得子宮內(nèi)膜容受性的降低,最終使臨床妊娠率下降[30]。治療組治療后Gn用量、時間均少于對照組,提示治療組通過針刺作用可減少激素的用藥時間及用量,減低激素對子宮內(nèi)膜及胚胎容受性的影響。本研究結(jié)果還顯示,針刺能夠調(diào)整患者的內(nèi)分泌水平,在一定程度上抑制PCOS血清T及LH水平,糾正卵巢自分泌/旁分泌功能紊亂,改善排卵異常及促進卵泡發(fā)育,有效提高排卵率和妊娠率。但由于本研究入組的樣本量偏少,未聯(lián)合更多單位進行多中心對照,今后尚需要擴大樣本量及改進試驗流程等方面進行更深入的研究。