代軍強(qiáng)

肺癌是世界范圍內(nèi)引起癌癥相關(guān)死亡的主要原因，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)約占肺癌的80%，早期因缺乏特異性癥狀體征或未引起患者重視，導(dǎo)致較多患者確診時(shí)已進(jìn)入疾病晚期，不得不采用化療等非手術(shù)療法。GP是治療ⅢB～Ⅳ期NSCLC常用化療方案，能在一定程度上殺滅并抑制癌細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)，但其總有效率僅為51.28%，未達(dá)滿意效果，因此研究其他更有效方法是必要的[1-2]。厄洛替尼為分子靶向藥物，被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于表皮生長(zhǎng)因子受體突變陽(yáng)性晚期NSCLC的一線治療[3]。據(jù)相關(guān)報(bào)道，厄洛替尼輔助順鉑治療ⅢA期NSCLC具有可行性與有效性，可作為化療輔助手段進(jìn)行運(yùn)用[4]。但現(xiàn)階段關(guān)于厄洛替尼聯(lián)合GP方案化療的應(yīng)用價(jià)值尚不明確，因此本研究對(duì)此進(jìn)行探討，旨在為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2017年2月—2020年6月45例接受GP方案化療NSCLC患者(GP組)及45例接受厄洛替尼聯(lián)合GP方案化療NSCLC患者(聯(lián)合組)作為研究對(duì)象。其中聯(lián)合組男30例，女15例；年齡42～75(61.42±5.52)歲；臨床分期ⅢB期29例，Ⅳ期16例；病理類型鱗癌26例，腺癌19例；體質(zhì)量指數(shù)19～26(23.93±0.97)kg/m2。GP組男25例，女20例；年齡40～73(59.98±6.28)歲；臨床分期ⅢB期33例，Ⅳ期12例；病理類型鱗癌23例，腺癌22例，體質(zhì)量指數(shù)19～26(24.18±0.89)kg/m2。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；臨床分期ⅢB～Ⅳ期；入組前無相關(guān)治療史；Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分≥70分；表皮生長(zhǎng)因子受體突變陽(yáng)性。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)計(jì)生存期<3個(gè)月者；肝腎心功能嚴(yán)重不全者；有相關(guān)藥物過敏史者；急性感染類疾病者；合并其他系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤者。

1.3 方法

1.3.1 GP組 吉西他濱(湖北一半天制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143001)1 000 mg/m2，第1天、第8天，與0.9%生理鹽水100 mL混合后靜滴；順鉑(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040813)20 mg/m2，第1～3天，與0.9%生理鹽水250 mL混合后靜滴。3周為1個(gè)治療周期，共4個(gè)周期。

1.3.2 聯(lián)合組 GP方案化療給藥方法同GP組。厄洛替尼(Roche Registration GmbH，批準(zhǔn)文號(hào)H20160395)150毫克/次，1次/天，口服，12周后評(píng)價(jià)療效。

1.3.3 臨床療效[6]使用實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，分為進(jìn)展、穩(wěn)定、部分緩解、完全緩解，疾病控制率=(穩(wěn)定+部分緩解+完全緩解)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo) (1)比較2組疾病控制率；(2)比較2組治療前后癌胚抗原(CEA)、糖類抗原199(CA199)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC-Ag)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平，采用雙抗體夾心ELISA法檢測(cè)，試劑盒購(gòu)于上?？道士萍加邢薰?；(3)比較2組治療前后腫瘤惡性生物學(xué)評(píng)估指標(biāo)：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)-A、VEGF-B、VEGF-C水平，采用雙抗體夾心ELISA法檢測(cè)，試劑盒購(gòu)于深圳市科潤(rùn)達(dá)生物工程有限公司；(4)比較2組治療前后免疫球蛋白(Ig)G、IgA、IgM，采用免疫比濁法檢測(cè)，試劑盒購(gòu)于北京世紀(jì)沃德生物科技有限公司；(5)比較2組不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 聯(lián)合組疾病控制率為75.56%，高于GP組的55.56%(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較

2.2 2組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物比較 治療后2組CEA、CA199、SCC-Ag、CYFRA21-1、NSE顯著降低，且聯(lián)合組低于GP組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物比較

2.3 2組患者腫瘤惡性生物學(xué)評(píng)估指標(biāo)比較 2組治療后VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C均較治療前降低，且聯(lián)合組低于GP組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者腫瘤惡性生物學(xué)評(píng)估指標(biāo)比較

2.4 2組患者治療前后免疫功能比較 治療后2組患者IgG、IgA、IgM均降低，但治療后2組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后免疫功能比較

2.5 2組患者不良反應(yīng)比較 2組不良反應(yīng)均為1級(jí)和2級(jí)，無需中斷用藥。2組胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、皮疹、乏力、肝腎損害發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組患者不良反應(yīng)比較

3 討論

現(xiàn)階段NSCLC已成為危害患者生命健康的重要疾病類型，早期患者應(yīng)用外科手術(shù)治療后預(yù)后較好，晚期患者常伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，多采用全身化療、靶向藥物等進(jìn)行治療。其中GP方案中順鉑是一種廣譜抗癌藥，能通過破壞DNA功能，抑制細(xì)胞有絲分裂，阻礙癌細(xì)胞增殖；吉西他濱主要作用于G1/S期，系嘧啶類抗腫瘤藥物，能阻止G1期向S期進(jìn)展，抑制癌細(xì)胞增殖。根據(jù)李向欣等[7]研究，GP治療NSCLC總有效率為58%，與本研究GP組的55.56%相似，但均未達(dá)臨床預(yù)期，因此考慮聯(lián)合治療。

本研究聯(lián)合應(yīng)用了厄洛替尼，結(jié)果顯示，聯(lián)合組疾病控制率為75.56%，較GP組明顯升高，且組間不良反應(yīng)發(fā)生情況相似，表明厄洛替尼聯(lián)合GP方案化療對(duì)ⅢB～Ⅳ期NSCLC，能提高療效，具有安全性。厄洛替尼能通過阻斷表皮生長(zhǎng)因子受體信號(hào)通路，抑制胞外信號(hào)向胞內(nèi)傳導(dǎo)，進(jìn)而抑制下游磷酸肌醇-3激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路的激活，減少促癌生長(zhǎng)因子的分泌，增加癌細(xì)胞自噬，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗癌效應(yīng)。CEA、CA199、SCC-Ag、CYFRA21-1、NSE均為腫瘤標(biāo)志物，在NSCLC患者中水平明顯升高，有助于NSCLC的診斷與療效評(píng)估[8-9]。本研究發(fā)現(xiàn)，厄洛替尼聯(lián)合GP方案化療對(duì)ⅢB～Ⅳ期NSCLC，能顯著降低CEA、CA199、SCC-Ag、CYFRA21-1、NSE水平，與文峰等[10]觀點(diǎn)相似，佐證了兩種方案聯(lián)合的應(yīng)用價(jià)值。

新生血管是腫瘤賴以生存的基礎(chǔ)條件，VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C均具有促進(jìn)血管新生作用，在NSCLC患者中水平明顯升高，與腫瘤組織微血管密度、病理特征及NSCLC患者預(yù)后有關(guān)[11-12]。靜脈化療是一種全身給藥方式，在殺滅癌細(xì)胞同時(shí)，亦可能損傷正常細(xì)胞，加之化療對(duì)體力等消耗較大，導(dǎo)致免疫功能降低，增加腫瘤免疫逃逸、感染等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究顯示，厄洛替尼聯(lián)合GP方案化療，能降低VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平，且2組治療后IgG、IgA、IgM相似，表明厄洛替尼聯(lián)合GP方案在不影響機(jī)體免疫功能前提下，能抑制新生血管形成，有利于促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)療效。王菲等[13]報(bào)道，厄洛替尼能降低NSCLC患者VEGF水平，佐證了厄洛替尼在誘導(dǎo)NSCLC細(xì)胞凋亡中的作用。

綜上所述，厄洛替尼聯(lián)合GP方案化療治療ⅢB～Ⅳ期NSCLC，可提高疾病控制率，降低腫瘤標(biāo)志物水平，且不影響機(jī)體免疫功能，具有安全性。