陳相猛 張嘉瑜 段曉蓓孫麗霞 李榮崗 譚國(guó)強(qiáng) 張朝桐 龍晚生,*

1.江門(mén)市中心醫(yī)院放射科 (廣東 江門(mén) 529070)

2.江門(mén)市中心醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科(廣東 江門(mén) 529070)

3.江門(mén)市中心醫(yī)院病理科 (廣東 江門(mén) 529070)

隨著CT掃描設(shè)備的普及與胸部低劑量CT篩查在胸部體檢人群的廣泛應(yīng)用，孤立性肺結(jié)節(jié)(solitary pulmonary nodules，SPNs)檢出率持續(xù)升高[1]。按照SPNs密度的不同，肺結(jié)節(jié)可以分為磨玻璃肺結(jié)節(jié)(ground glass nodule，GGN)、部分實(shí)性結(jié)節(jié)(part-solid nodule，PSN)和實(shí)性結(jié)節(jié)(solid nodule，SN)[2]。GGN定義為密度稍高于周?chē)７螌?shí)質(zhì)而內(nèi)部支氣管血管束結(jié)構(gòu)可以分辨的孤立性肺結(jié)節(jié)[3-4]。2011年肺腺癌病理新分類(lèi)指出，GGN的病理組織學(xué)基礎(chǔ)可以為微小浸潤(rùn)性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)和浸潤(rùn)性腺癌(invasive adenocarcinoma，IA)。但是MIA和IA的臨床處理策略和預(yù)后生存有明顯區(qū)別。MIA病灶術(shù)后5年生存率較好，而I期IA病灶的5年生存率約為74.6%[5-6]。IA病灶采用標(biāo)準(zhǔn)肺葉切除術(shù)并縱隔肺門(mén)系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)，MIA病灶則可以選擇微創(chuàng)亞段或楔形肺部切除術(shù)，以及縱隔肺門(mén)淋巴結(jié)活檢術(shù)[7]。既往國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道多關(guān)注原發(fā)性肺腺癌浸潤(rùn)前病變[包括非典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)、原位癌(adenocarcinoma in situ，AIS)和浸潤(rùn)性病變(MIA和IA)]的鑒別，對(duì)表現(xiàn)為GGN的MIA和IA的HRCT鑒別診斷報(bào)道相對(duì)較少[8-9]。

本研究通過(guò)回顧性收集和分析我院手術(shù)完整切除和病理組織學(xué)確診，并且有術(shù)前薄層HRCT檢查的GGN患者，評(píng)估HRCT影像學(xué)表現(xiàn)在GGN腺癌浸潤(rùn)程度的鑒別診斷價(jià)值，為臨床手術(shù)方式制定和預(yù)后評(píng)價(jià)提供支撐。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象本研究經(jīng)江門(mén)市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；仡櫺允占?017年2月至2019年9月接受手術(shù)切除治療和病理組織學(xué)確診的原發(fā)性肺腺癌患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前1個(gè)月內(nèi)接受胸部HRCT掃描(連續(xù)薄層原始圖像數(shù)據(jù))；HRCT圖像表現(xiàn)為孤立性GGN病灶；肺窗橫斷位最大層面結(jié)節(jié)徑線(xiàn)≤3.0cm；患者既往無(wú)惡性腫瘤病史，術(shù)前未接受穿刺活檢或放化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：HRCT肺窗表現(xiàn)為PSN和SN；纖維支氣管鏡或穿刺活檢確診的患者；圖像質(zhì)量模糊或?qū)雍裉癫荒軡M(mǎn)足影像診斷要求。共納入152例GGN患者，其中男50例，女102例；年齡范圍19～81歲，平均年齡(53.5±12.3)歲。臨床病史記錄為胸部CT篩查發(fā)現(xiàn)103例；入院檢查偶然發(fā)現(xiàn)33例，胸痛10例，咳嗽6例。

1.2 胸部CT掃描技術(shù)所有檢查使用16排 Siemens Somatom Sensation或64排 Toshiba Aquilion One進(jìn)行胸部CT平掃檢查。檢查前對(duì)患者進(jìn)行呼吸訓(xùn)練，采取仰臥位，囑患者深吸氣后屏氣然后行胸部CT平掃，掃描范圍為雙側(cè)頸根部至雙側(cè)肋膈角以下完整的肺組織范圍(包括雙側(cè)腎上腺)。掃描參數(shù)：管電壓120kVp，管電流為自動(dòng)毫安秒技術(shù)，螺距0.875～1.5；準(zhǔn)直0.625～2.5mm; 視野(field of view，F(xiàn)OV)350mm×350mm；矩陣512×512。掃描圖像常規(guī)傳輸?shù)絇ACS并進(jìn)行儲(chǔ)存。

1.3 肺結(jié)節(jié)HRCT圖像閱讀和記錄使用放射科工作站影像瀏覽器設(shè)置肺窗(窗寬1500HU，窗位-550HU)、縱隔窗(窗寬350HU，窗位40HU)進(jìn)行閱讀，從橫斷位、冠狀位及矢狀位的連續(xù)層面綜合觀察。由兩位放射科高年資診斷醫(yī)師在不知道病理組織學(xué)結(jié)果的前提下，獨(dú)立閱讀并記錄HRCT影像學(xué)特征，意見(jiàn)不統(tǒng)一則協(xié)商解決。

記錄結(jié)節(jié)的影像學(xué)表現(xiàn)包括：(1)位置；(2)徑線(xiàn)(薄層橫斷位病灶最大層面，分別測(cè)量最長(zhǎng)徑和垂直短徑，取平均值，單位：mm)；(3)形態(tài)(光滑，不光滑)；(4)有無(wú)出現(xiàn)分葉征、毛刺征、空泡征、空氣支氣管征、胸膜牽拉征、病灶周?chē)螝饽[等影像學(xué)征象[3,10]。

1.4 病理組織學(xué)診斷手術(shù)切除的肺結(jié)節(jié)病灶常規(guī)10%甲醛固定、石蠟包埋、切片，蘇木精和伊紅(H&E)染色。由兩名胸部病理學(xué)診斷方向的高年資醫(yī)生復(fù)核病理診斷結(jié)果，參考依據(jù)為2011年國(guó)際肺腺癌分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[5]。浸潤(rùn)前病變是指沒(méi)有肺基質(zhì)、血管或胸膜浸潤(rùn)者；浸潤(rùn)性肺腺癌指腫瘤有浸潤(rùn)成分，包括微小浸潤(rùn)性腺癌(微小浸潤(rùn)程度小于5mm)和浸潤(rùn)性腺癌(包括貼壁為主、腺泡為主、乳頭型為主等多種亞型)[5,11]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用 SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量數(shù)據(jù)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用χ2檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)。將單因素分析中P＜0.05的變量作為二元Logistic回歸的輸入變量，回歸分析結(jié)果顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的參數(shù)則是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建立診斷模型并采用ROC曲線(xiàn)分析，最后得到最佳診斷閾值并分別得出診斷模型的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度等。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征對(duì)比分析本研究根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)共收集了152例GGN患者，MIA組75例，IA組77例。MIA組男18例，女57例，年齡范圍25～76歲，平均年齡(49.72±12.43)歲。IA組男32例，女45例，年齡范圍19～81歲，平均年齡(57.18±11.14)歲。性別和年齡在兩組間的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.021，P＜0.001)，見(jiàn)表1。

表1 GGN在MIA組與IA組的臨床和HRCT影像學(xué)征象對(duì)比分析

2.2 G G N徑線(xiàn)和位置對(duì)比分析M I A組徑線(xiàn)范圍為5.4～19.0mm, 平均徑線(xiàn)為(7.69±3.20)mm，低于IA組徑線(xiàn)(5.8～27mm)，平均徑線(xiàn)為(14.36±8.17)mm, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)；MIA組病灶在肺內(nèi)位置分布與IA組無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.824)，見(jiàn)表1。

2.3 GGN影像學(xué)特征對(duì)比分析單因素分析得出MIA組與IA組在形態(tài)、分葉征、毛刺征、空泡征、空氣支氣管征、胸膜牽拉征之間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001；P＜0.001；P=0.019；P=0.003；P=0.008；P=0.016)。但是病灶周?chē)螝饽[在兩組間的差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.059)。見(jiàn)表1、圖1和圖2。

圖1 GGN微小浸潤(rùn)性腺癌的CT橫斷位圖像。圖1A～1B：男，63歲，右肺上葉GGN，5.5mm，邊界模糊，形態(tài)規(guī)則呈類(lèi)圓形；圖1C～1D：男，31歲，右肺上葉GGN，11.6mm，邊緣清晰，形態(tài)較規(guī)則邊緣輕度凹陷。圖2 GGN浸潤(rùn)性腺癌的CT橫斷位圖像。圖2A～2B：男，54歲，左肺上葉GGN，12.0mm，邊緣模糊，形態(tài)規(guī)則呈橢圓形；圖2C～2D：女，55歲，右肺下葉GGN，23.5mm，形態(tài)不規(guī)則，出現(xiàn)分葉征和空氣支氣管征。

2.4 多因素回歸分析和模型構(gòu)建由表2可知，徑線(xiàn)是預(yù)測(cè)IA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，OR值為1.404(95%置信區(qū)間為1.199～1.645，P＜0.001)。采用Enter法逐步回歸，最終只有徑線(xiàn)納入回歸方程，回歸系數(shù)為0.368，Wald值為30.714，P=0.000，回歸方程為P=1/{1+exp[-(-3.632+0.368x1)]}。以徑線(xiàn)進(jìn)行ROC曲線(xiàn)分析，曲線(xiàn)下面積為0.857，最佳診斷界點(diǎn)是10.0mm，95%置信區(qū)間為0.799～0.915，靈敏度為72.7%，特異度為82.7%，準(zhǔn)確度為77.6%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為81.2%，陰性預(yù)測(cè)值為74.7%，見(jiàn)圖3。

表2 臨床和HRCT影像學(xué)特征預(yù)測(cè)GGN腺癌浸潤(rùn)程度的Logistic回歸分析

3 討 論

多層螺旋CT掃描應(yīng)用和胸部CT篩查使得更多的早期肺癌被發(fā)現(xiàn)，而其中又以肺腺癌居多，占所有被檢出肺癌的76%。早期肺腺癌在HRCT上多表現(xiàn)為GGN或PSN[1,12]，研究報(bào)道GGN侵襲性較低，預(yù)后較好，而PSN的侵襲性明顯增高[13]。GGN在病理上可以表現(xiàn)為MIA和IA，但是兩者的臨床處理方案完全不同，正確認(rèn)識(shí)和管理GGN對(duì)臨床診治方案非常重要。有研究指出早期肺癌根治切除術(shù)應(yīng)最大程度地保留周?chē)７谓M織，推薦肺段、亞段或楔形切除方式，避免系統(tǒng)性縱隔和肺門(mén)淋巴結(jié)清掃術(shù)，從而提高患者術(shù)后生活質(zhì)量[14-15]。所以通過(guò)術(shù)前CT檢查預(yù)測(cè)肺腺癌病理亞型，對(duì)早期肺癌患者的個(gè)體化診療策略有重要意義。

圖3 Logistic 回歸模型預(yù)測(cè)GGN腺癌浸潤(rùn)程度的ROC曲線(xiàn)

本研究納入了152例GGN患者，其中MIA 75例，IA 77例，單因素分析顯示兩組間的性別、年齡差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，MIA組和IA組的女性發(fā)病率均多于男性，同時(shí)IA組患者的平均年齡大于MIA組。早期肺腺癌中女性發(fā)病率較高，同時(shí)年齡越大，發(fā)生浸潤(rùn)的可能性越大，可能與女性被動(dòng)吸煙比例較高、各種原因?qū)е碌目諝馕廴鞠嚓P(guān)，本研究與既往文獻(xiàn)結(jié)果一致[16]。

早期肺癌腫瘤細(xì)胞沿著肺泡壁表面增殖，隨著腫瘤生長(zhǎng)變化，逐步填充肺泡腔和浸潤(rùn)肺間質(zhì)。基于腫瘤細(xì)胞分化程度和生長(zhǎng)速度的病理機(jī)制，MIA多表現(xiàn)為規(guī)則的圓形或類(lèi)圓形，而IA多表現(xiàn)為不規(guī)則形[17-18]?！懊陶鳌笔怯捎谀[瘤組織向鄰近支氣管、淋巴管等間質(zhì)浸潤(rùn)形成的放射狀致密影，或結(jié)締組織增生形成的纖維性線(xiàn)條影。本研究單因素分析IA組影像學(xué)多表現(xiàn)為不規(guī)則形態(tài)，分葉征和毛刺征顯示比例明顯高于MIA組，但多因素回歸分析上述征象沒(méi)有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與既往研究不完全相符，可能與前期報(bào)道使用影像學(xué)表現(xiàn)鑒別良惡性肺結(jié)節(jié)，以及鑒別浸潤(rùn)前病變(AAH和AIS)和浸潤(rùn)性病變(MIA和IA)有關(guān)[9,19]。腫瘤細(xì)胞沿著肺泡壁生長(zhǎng)，繼而侵犯細(xì)支氣管管壁，使其走行僵硬、扭曲，病變內(nèi)部發(fā)生纖維化反應(yīng)使支氣管管腔被動(dòng)牽拉擴(kuò)張從而形成“空氣支氣管征”?！翱諝庵夤苷鳌庇兄谂袛嗖≡?lèi)盒越?rùn)程度，本研究中“空氣支氣管征”在IA組中更常見(jiàn)，說(shuō)明IA組病灶更多地發(fā)生腫瘤內(nèi)纖維化，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[20]。

本研究中MIA組病灶的徑線(xiàn)平均值為(7.69±3.20)mm，明顯低于IA組病灶徑線(xiàn)平均值(14.36±8.17)mm，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明隨著GGN徑線(xiàn)增大，病理等級(jí)越高。Zhang等[8]分析了237例小于20mm的GGN(AIS-MIA 139例，IA 98例)，多因素Logistic分析結(jié)果認(rèn)為GGN徑線(xiàn)≥12.2mm與IA顯著相關(guān)。Lee等[21]研究了272例孤立性肺結(jié)節(jié)，結(jié)果表明浸潤(rùn)前病變的直徑顯著小于浸潤(rùn)性病變(P＜0.05)。本研究目標(biāo)是鑒別診斷MIA和IA，多因素分析顯示徑線(xiàn)是判斷腺癌浸潤(rùn)程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，OR值為1.404(95%置信區(qū)間為1.199～1.645，P＜0.001)，最后進(jìn)行ROC曲線(xiàn)分析，曲線(xiàn)下面積AUC為0.857，最佳診斷界點(diǎn)是10.0mm，靈敏度為72.7%，特異度為82.7%。

本研究局限性：(1)本課題為回顧性設(shè)計(jì)，樣本選擇難免存在偏倚，需要增加樣本量和外部驗(yàn)證，來(lái)證實(shí)本研究預(yù)測(cè)模型的診斷效能穩(wěn)定性。(2)本研究納入了兩位胸部影像診斷醫(yī)師閱讀的HRCT影像學(xué)表現(xiàn)，未包含其他臨床特征(吸煙史，腫瘤家族史等)和實(shí)驗(yàn)室檢查(腫瘤標(biāo)記物等)指標(biāo)，下一步擬融合更多的臨床參數(shù)，從而基于更豐富的指標(biāo)建立擬合度高的聯(lián)合模型。

綜上，薄層HRCT影像學(xué)表現(xiàn)綜合評(píng)價(jià)有助于GGN腺癌浸潤(rùn)程度的鑒別。GGN徑線(xiàn)是預(yù)測(cè)浸潤(rùn)程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，徑線(xiàn)大于10.0mm時(shí)更傾向于IA，有助于臨床手術(shù)方式的選擇。