趙蕊，馬心鋒，王共強(qiáng)，金平，林康，韓詠竹

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 安徽合肥 230038

2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院 安徽合肥 230061

帕金森綜合征（Parkinson’s syndrome，PS）是老年人多見以運(yùn)動(dòng)遲緩為主的一組臨床癥候群，主要表現(xiàn)為震顫、肌僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)不穩(wěn)等運(yùn)動(dòng)障礙癥狀。近些年隨著PS 發(fā)病率逐年激增及對(duì)健康危害的日益加劇已成為人類健康關(guān)注的焦點(diǎn)。多巴胺替代治療（Dopaminergic replacement therapy，DRT）以左旋多巴為代表作為PS 運(yùn)動(dòng)癥狀治療的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”，但其在改善PS 患者的運(yùn)動(dòng)癥狀同時(shí)也導(dǎo)致容易出現(xiàn)異動(dòng)癥、開關(guān)現(xiàn)象及沖動(dòng)-強(qiáng)迫性譜系障礙等一系列運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和藥物副作用，嚴(yán)重降低患者的依從性和生活質(zhì)量。因此，尋找有效的補(bǔ)充替代治療方法迫在眉睫。本研究根據(jù)2018 年10 月發(fā)表在《Frontiers in Aging Neuroscience》雜志上的帕金森病補(bǔ)充和替代療法循證臨床實(shí)踐指南中的B 級(jí)推薦草藥方[1]基礎(chǔ)上結(jié)合我們臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行加減擬“養(yǎng)腎止顫湯”對(duì)38 例陰虛風(fēng)動(dòng)證PS 患者辨證論治，以期為PS 患者運(yùn)動(dòng)癥狀的補(bǔ)充替代治療探索有效地干預(yù)方法。

資料和方法

1 研究對(duì)象

研究對(duì)象選自2019 年1 月-2020 年2 月期間安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的38 例陰虛風(fēng)動(dòng)證PS 患者，隨機(jī)按數(shù)字法分為中西藥組和西藥組各19 例（兩組均為男性9 例、女性10例），入組的兩組患者在年齡、病程、改良H-Y 分級(jí)上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 西藥組與中西藥組在年齡、病程、UPDRS Ⅲ評(píng)分、改良H-Y 分級(jí)比較（±s）

表1 西藥組與中西藥組在年齡、病程、UPDRS Ⅲ評(píng)分、改良H-Y 分級(jí)比較（±s）

組別年齡/歲病程/月UPDRS Ⅲ 改良H-Y 分級(jí)西藥組 65.16±10.03 43.68±1.67 43.84±1.073.11±0.66中西藥組62.47±9.76 43.32±2.81 43.89±1.053.18±0.61 P 值0.4090.6260.8790.703

2 入組標(biāo)準(zhǔn)

2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.1.1 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照新世紀(jì)全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[2]中顫證關(guān)于陰虛風(fēng)動(dòng)證的診斷。

2.1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 本文研究對(duì)象涉及帕金森病參照2016 年中國帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)制定的《中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016 年版）》[3]；血管性帕金森綜合征診斷參照2017 年《中國血管性帕金森綜合征診斷與治療專家共識(shí)》[4]；多系統(tǒng)萎縮診斷參照2017 年《多系統(tǒng)萎縮診斷標(biāo)準(zhǔn)中國專家共識(shí)》[5]。

2.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)；②病程≤10 年；③改良H-Y 分級(jí)≤4 級(jí)；④中醫(yī)辨證為陰虛風(fēng)動(dòng)證；⑤本研究經(jīng)安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病研究所附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者或監(jiān)護(hù)人同意參加臨床研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合以上納入標(biāo)準(zhǔn)的；②年齡＜40 歲或＞85 歲；③有嚴(yán)重的心肺肝腎及循環(huán)系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤；④有精神癥狀和/或嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙患者；⑤確診病例左旋多巴用量超過1g/d 者；⑥改良H-Y 分級(jí)＞4 級(jí)；⑦無法完成全部療程治療的患者。

3 治療方法

入組患者根據(jù)病情的需要均給予左旋多巴正規(guī)治療[6]4 周后（用量據(jù)病情而調(diào)整）；中西藥組在西藥左旋多巴基礎(chǔ)上給予養(yǎng)腎止顫湯治療，方劑由制首烏12g，生地10g，五味子10g，白芍10g，天麻15g，桑寄生15g，山萸肉20g，鉤藤15g 組成。水煎服200mL，1 劑/天，分早晚2 次溫服，連續(xù)服藥4 周。

4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效評(píng)價(jià)采用國際上通用的統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表（Unified Parkinson Disease Rating Scale， UPDRS）量表第3.0 版[7]。本研究對(duì)兩組患者治療前后采用該表的第Ⅲ部分即運(yùn)動(dòng)檢查評(píng)分（UPDRS Ⅲ）進(jìn)行評(píng)分，全部患者均于治療前安排第1 次評(píng)分，治療4 周后安排第2 次評(píng)分。評(píng)分減少=100%×（治療前評(píng)分-治療后評(píng)分）/治療前評(píng)分。臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)[8]：①臨床基本治愈：臨床癥狀、體征不見或基本不見，評(píng)分減少90%～100%；②顯效：臨床癥狀、體征顯著改善，評(píng)分減少60%～89%；③有效：臨床癥狀、體征都有緩解，評(píng)分減少30%～59%；④改善：臨床癥狀、體征部分緩解，評(píng)分減少10%～29%；⑤無效：臨床癥狀、體征都無顯著緩解或加重，評(píng)分減少不足10%；總有效率=100%×（臨床基本治愈+顯效+有效+改善）/樣本數(shù)。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理使用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料使用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）。對(duì)兩組患者治療前后改良H-Y 分級(jí)、UPDRS Ⅲ評(píng)分進(jìn)行組內(nèi)測(cè)量資料的方差分析，組間比較用成組設(shè)計(jì)的t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較用c2檢驗(yàn)表示。P＜0.05 顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué) 意義。

結(jié) 果

1 兩組患者運(yùn)動(dòng)癥狀改善有效率比較

見表2。西藥組總有效率為57.89%；中西藥組為78.95%。中西藥組患者運(yùn)動(dòng)癥狀改善總有效率明顯高于西藥組（χ2=43.00，P＜0.01）。

表2 兩組治療后PS 患者運(yùn)動(dòng)癥狀改善療效比較

2 兩組治療前后改良H-Y 分級(jí)變化比較

見表3 顯示中西藥組治療前后改良H-Y 分級(jí)、UPDRS Ⅲ評(píng)分明顯改善（P＜0.05），西藥組治療前后改良H-Y 分級(jí)、UPDRS Ⅲ評(píng)分改善不明顯（P＞0.05）。中西藥組在治療4 周后在改良H-Y 分級(jí)、UPDRS Ⅲ評(píng)分上均較西藥組明顯改善（P＜0.01）。

表3 兩組治療前后改良H-Y 分級(jí)、UPDRS Ⅲ評(píng)分比較（±s）

表3 兩組治療前后改良H-Y 分級(jí)、UPDRS Ⅲ評(píng)分比較（±s）

組別改良H-Y 分級(jí)UPDRS Ⅲ評(píng)分治療前治療后P治療前治療后P西藥組2.80±0.403.11±0.660.61443.84±1.0739.58±0.770.786中西藥組2.83±0.371.45±0.440.03343.89±1.0532.32±1.450.012 P 0.5660.0000.8790.000

討 論

中醫(yī)學(xué)根據(jù)PS 臨床表現(xiàn)將其歸納為“顫證”，《素問·至真要大論》“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝?！标U述本病以肢體搖動(dòng)為其主要癥狀，屬風(fēng)象，體現(xiàn)本病其病位在腦，受肝、腎影響，為后世對(duì)顫證的認(rèn)識(shí)奠定了基礎(chǔ)。目前認(rèn)為其病機(jī)重點(diǎn)是肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)為標(biāo)，陰虛風(fēng)動(dòng)為本，故該病治則宜滋水涵木，佐金制木以使氣血充足，化生有源。近年來國內(nèi)基于補(bǔ)腎活血、陰陽雙補(bǔ)、滋補(bǔ)肝腎等[9-10]治則治法先后嘗試來治療PS，其中采用黃芪、知母、大黃、丹參、鉤藤、升麻等為代表的中草藥，達(dá)到補(bǔ)氣血、益肝腎、熄風(fēng)止顫等功效的改良方藥[11-14]均顯示良好的臨床療效。神經(jīng)生化研究也證實(shí)止顫湯能夠加快植入PS 小鼠腦內(nèi)神經(jīng)干細(xì)胞朝著多巴胺能神經(jīng)元分化[15]，能夠有效的緩解PS 患者的運(yùn)動(dòng)癥狀。此外止顫湯有增強(qiáng)自噬功能， 調(diào)節(jié)P62 蛋白， 從而清除α-突觸核蛋白，延緩疾病的進(jìn)展[16]。中藥治療還可降低磷酸化環(huán)磷腺苷調(diào)節(jié)的磷酸化蛋白-32的表達(dá)，抑制依賴性蛋白激酶通路的過度活化， 緩解異動(dòng)證的進(jìn)一步加重[17]。本研究采用養(yǎng)腎止顫湯聯(lián)合左旋多巴干預(yù)陰虛風(fēng)動(dòng)證PS 運(yùn)動(dòng)癥狀，其中以天麻、鉤藤平肝潛陽、熄風(fēng)止顫，生地、山茱萸滋補(bǔ)腎陰，白芍補(bǔ)血養(yǎng)肝，制首烏補(bǔ)益精血，桑寄生補(bǔ)肝腎強(qiáng)筋骨，五味子補(bǔ)腎酸斂對(duì)陰虛風(fēng)動(dòng)證PS 患者的運(yùn)動(dòng)癥狀比較單一左旋多巴西藥組改善收到比較好的臨床療效（P＜0.01）。

左旋多巴是PS 患者DRT 最有效的口服治療藥物之一，經(jīng)過長期DRT 許多患者會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，也成為目前DRT 臨床亟需破解的困局。有研究顯示PS患者在接受左旋多巴治療的5～10 年間有70%～80%患者會(huì)出現(xiàn)癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥等運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，不僅嚴(yán)重?fù)p害患者運(yùn)動(dòng)功能、降低生活質(zhì)量，也是PS 患者致殘的重要原因[18]。PS 患者運(yùn)動(dòng)波動(dòng)可能有不同的病理生理學(xué)原因，減少脈沖式的多巴胺能刺激有助于短時(shí)間改善運(yùn)動(dòng)癥狀，因此DRT 只能考慮單次更小劑量、更頻繁地使用左旋多巴。但當(dāng)患者DRT 日劑量為600mg 及以上時(shí)，大多數(shù)患者會(huì)發(fā)生運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)[19]。本研究顯示養(yǎng)腎止顫湯聯(lián)合左旋多巴的中西藥組治療陰虛風(fēng)動(dòng)證PS 患者運(yùn)動(dòng)癥狀顯示出更好的總有效率（78.95%）及降低UPDRS Ⅲ評(píng)分等更好的運(yùn)動(dòng)癥狀改善作用（P＜0.01），西藥組治療前后運(yùn)動(dòng)癥狀改善不明顯（P＞0.05），這其中可能存在運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的加重。說明本研究的中草藥養(yǎng)腎止顫湯具有良好的協(xié)同左旋多巴改善運(yùn)動(dòng)癥狀抗PS 作用，這在2018 年循證臨床實(shí)踐指南中也給予草藥B 級(jí)推薦，證實(shí)了中草藥在抗PS 中的補(bǔ)充協(xié)同作用[20]。補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)（complementary and alternative medicine，CAM）是以緩解臨床癥狀為主要目的，強(qiáng)調(diào)患者作為一個(gè)有機(jī)整體達(dá)到生理和心理上的康復(fù)，是獨(dú)立于西醫(yī)之外的多種保健、治療體系或方法的統(tǒng)稱。CAM 它提供了主流醫(yī)學(xué)不能達(dá)到的疾病的診斷、預(yù)防和治療方法[21]。近十年CAM 的推廣與使用在世界范圍內(nèi)正在迅速增長，CAM 干預(yù)給我們提供延緩PS 患者病情進(jìn)展和運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥出現(xiàn)的有益嘗試，中醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展對(duì)CAM 也起到良好的示范與帶動(dòng)作用[22-23]。雖然目前證據(jù)顯示CAM 干預(yù)措施必須聯(lián)合西藥抗PS 藥物使用，或許在不久的將來會(huì)出現(xiàn)單一CAM 療法的有效證據(jù)作為新的確鑿證據(jù)，這也值得中醫(yī)藥臨床科研進(jìn)一步探索。

綜上所述，在常規(guī)DRT 基礎(chǔ)上聯(lián)合運(yùn)用中草藥養(yǎng)腎止顫湯治療陰虛風(fēng)動(dòng)證PS 患者，可有效地改善其運(yùn)動(dòng)障礙癥狀，提高臨床療效和生活質(zhì)量，也有助于提高患者的依從性。本次研究樣本量偏小，尚需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，且對(duì)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的長期干預(yù)作用也有待進(jìn)一步深入研究。