張婷，王偉松，程丑夫，劉建和

1 湖南中醫(yī)藥大學(xué) 湖南長沙 410208

2 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 湖南長沙 410007

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是指由于冠狀動脈粥樣硬化致使管腔狹窄或閉塞，導(dǎo)致心肌血液供需矛盾而引發(fā)的缺血性心臟病。根據(jù)中國心血管病報(bào)告2018 顯示，推算中國心血管疾病現(xiàn)患人數(shù)2.9 億，其中冠心病1100 萬[1]，其患病率和死亡率仍呈上升態(tài)勢，隨著醫(yī)療水平的提高，各種新型藥物、介入方式、外科手段參與到冠心病的治療過程中使得這一趨勢有所緩解，降低了患者的病死率，但長期終點(diǎn)事件難以有效降低[2]。越來越多證據(jù)顯示中醫(yī)藥在防治冠心病方面具有獨(dú)特優(yōu)勢，可彌補(bǔ)西醫(yī)治療盲點(diǎn)，改善患者生存質(zhì)量及預(yù)后。程丑夫教授，主任醫(yī)師，享受國務(wù)院特殊津貼專家，國家級名中醫(yī)，從事中醫(yī)臨床、教學(xué)、科研工作40 余年，在心血管疾病領(lǐng)域積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，其研制的降脂消斑片，在促進(jìn)動脈粥樣斑塊穩(wěn)定和消退方面療效確切[3-6]，已立項(xiàng)國家重大新藥創(chuàng)制重大專項(xiàng)，廣泛運(yùn)用于冠心病治療。筆者有幸跟隨程丑夫教授學(xué)習(xí)，受益良多，茲對其治療冠心病患者的處方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析，總結(jié)程丑夫教授治療冠心病的臨床用藥特點(diǎn)及規(guī)律，以期為冠心病中醫(yī)藥治療提供新思路、新方法。

資料與方法

1 診斷與納入標(biāo)準(zhǔn)

參照中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中“胸痹心痛”診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，西醫(yī)診斷符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會制定的冠心病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型[8]。理、法、方、藥記錄完整者納入本研究。

2 資料來源

醫(yī)案數(shù)據(jù)來源于2016 年4月—2019 年8月，程丑夫教授在湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診診治的冠心病患，依據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中“胸痹心痛”的主癥進(jìn)行篩選，納入有效處方212 首。

3 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理與錄入

數(shù)據(jù)中所涉及的中藥名稱均參照2015 版《中華人民共和國藥典》[9]進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，依托Excel 軟件以診療時(shí)間、姓名、性別、證型、治法、方名、用藥為要素建立數(shù)據(jù)庫，雙人校對無誤后，導(dǎo)入古今醫(yī)案云平臺，采用醫(yī)案標(biāo)準(zhǔn)化模塊，將醫(yī)案進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，并加入分析池。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用頻次分析、關(guān)聯(lián)分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析等方法對程丑夫教授門診治療冠心病有效醫(yī)案212 例進(jìn)行分析，由此挖掘藥對組合、核心處方等規(guī)律，揭示程丑夫教授治療冠心病用藥規(guī)律。

結(jié) 果

1 基本信息

共收集有效醫(yī)案212 例，年齡跨度為32 ～85歲，其中60 ～69 歲年齡段分布最多，有66 例，占比31.13%，見圖1、表1；其中女性102 例，男性110 例，女∶男=1 ∶1.08，見圖2。

圖1

圖 2

表1 年齡分層統(tǒng)計(jì)

2 藥物分析

2.1 中藥頻次統(tǒng)計(jì) 對納入的212 首方用藥進(jìn)行頻次分析，結(jié)果提示共涉及中藥139 味，總頻數(shù)3516 次，得到使用頻次較高（前15 味）的藥物排列結(jié)果。其中法夏使用頻次最高為212 次，見表 2、圖 3。

圖3 中藥頻次

表2 中藥頻次排名前15 味藥物分布

2.2 中藥功效統(tǒng)計(jì) 對212 首方用藥功效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，得到藥物功效頻次排列順序，使用頻次排列前三的分別是清熱燥化痰、瀉火解毒藥及疏肝解郁藥，見圖4、表3。

圖4 中藥功效分布

表3 中藥功效頻次統(tǒng)計(jì)

2.3 中藥四氣統(tǒng)計(jì) 對212 首方的用藥進(jìn)行四氣分析，結(jié)果提示程丑夫教授治療冠心病以溫性藥物使用最多，頻次為876 次，見表4；中藥四氣雷達(dá)圖，見圖 5。

圖5 四氣雷達(dá)

表4 四氣頻次統(tǒng)計(jì)

2.4 中藥五味統(tǒng)計(jì) 對納入的212 首方的中藥五味進(jìn)行分析，結(jié)果提示程丑夫教授臨床治療冠心病所用藥物以苦味藥物使用頻次最多（1399 次），見表5；中藥五味雷達(dá)圖，見圖6。

圖6 五味雷達(dá)

表5 五味頻次統(tǒng)計(jì)

2.5 用藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 對212 首方的中藥進(jìn)行歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果提示所用藥物以入肝經(jīng)最多，頻次為1253 次，見表 6；中藥歸經(jīng)雷達(dá)圖，見圖 7。

圖7 歸經(jīng)雷達(dá)

表6 歸經(jīng)頻次統(tǒng)計(jì)

3 方劑分析

對納入的212 首方進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，排名前15 的方劑中，以柴陷丹參飲使用頻次最高為59 次，見表 7、圖 8。

圖8 方劑分布統(tǒng)計(jì)

表7 方劑頻次統(tǒng)計(jì)

4 藥物關(guān)聯(lián)分析

設(shè)置信度≥0.82，支持度≥0.2，得到關(guān)聯(lián)規(guī)則24 條。其中郁金-石菖蒲提升度最高，為4.0；蒲黃-五靈脂排列第二，其提升度為2.67，見表 8。

表8 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的冠心病高頻藥對

5 中藥聚類分析

對程丑夫教授門診治療冠心病212 首有效處方中高頻藥物（前20 味）進(jìn)行聚類分析，以分組距離＞8為界限，得到治療程丑夫教授治療冠心病的常用中藥共11 類。第 1 類：酸棗仁；第 2 類：茯苓、杏仁；第 3 類：石菖蒲、郁金；第 4 類：五靈脂、蒲黃；第 5 類：川芎；第 6 類：貫葉金絲桃；第 7 類：全蝎；第8 類：甘草、柴胡、黃芩；第9 類：丹參、木香、砂仁；第10 類：瓜蔞皮、黃連、黨參、法夏，見圖 9。

討 論

本研究采用數(shù)據(jù)挖掘的方式，從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度客觀地對程丑夫教授治療本病的用藥規(guī)律進(jìn)行研究，進(jìn)一步探尋了中醫(yī)藥治療冠心病的新思路。

1 諸痛治肝，調(diào)暢氣機(jī)

“諸痛治肝”，出自《石室秘錄·單治法》。程師緊宗其旨，提出了“胸痹心痛”從肝論治的觀點(diǎn)?！鞍俨〗陨跉猓詺庵疄橛?，無所不至，一有不調(diào)，則無所不病”故氣之虛實(shí)，氣之寒熱皆在于調(diào)，諸氣平和，氣機(jī)順暢，則疾病自愈，“肝主疏泄”，乃罷極之本，在維持氣機(jī)的升降出入?yún)f(xié)調(diào)平衡中扮演重要角色，暢達(dá)人身之氣，推動調(diào)控著各臟腑、經(jīng)絡(luò)、官竅的生理活動，程師認(rèn)為，心血欲行，亦須依賴肝膽之氣機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)自如。如若肝膽之氣運(yùn)轉(zhuǎn)不行，則氣郁血閉，心脈不暢，心失所養(yǎng)而發(fā)為本病。另根據(jù)胸痹心痛之病發(fā)作性發(fā)病特點(diǎn)，結(jié)合其疼痛發(fā)生部位多在于肝膽之經(jīng)循經(jīng)之處，程師認(rèn)為胸痹心痛其病證屬少陽，與肝膽密切相關(guān)，基于此，其治療冠心病臨床用藥多注重疏泄肝膽，調(diào)暢氣機(jī)。對程師治療212 例冠心病中藥功效數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示其中以疏肝為主要功效的中藥使用頻次高達(dá)336 次，對中藥歸經(jīng)頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示歸“肝經(jīng)”的中藥使用頻次位居首列，高達(dá)1253 次。而分析其中藥五味屬性亦可發(fā)現(xiàn)程師臨床治療冠心病注重調(diào)暢氣機(jī)，對212 首方的中藥屬性進(jìn)行分析，得出結(jié)果“苦”、“辛”二味位列前茅，“苦”能清泄火熱、泄降氣逆，而“辛”能散能行，具有發(fā)散、行氣、行血之功用，兩味合用，辛開苦降則胸中之痞可順勢而消，氣機(jī)調(diào)暢，血行不滯，“通則不痛”，則病可愈。

圖9 高頻藥物（前20 味）聚類分析

2 清化痰瘀，疏通包絡(luò)

血脂異常、肥胖和超重、不良的飲食習(xí)慣已被公認(rèn)為冠心病發(fā)病的危險(xiǎn)因素。一方面冠心病患者多見于體型肥胖之人，“肥人氣虛多痰”，津液的代謝離不開氣的推動和調(diào)控作用，“氣不行水”，則“痰”“飲”“水”“濕”等病理產(chǎn)物由此而生；另一方面程師認(rèn)為高脂血癥多由于過食膏粱厚味，積滯不化，損傷脾胃，痰濕內(nèi)生，隨氣上下，浸淫脈中而成，大量的人群研究及動物實(shí)驗(yàn)亦證實(shí)，高脂血癥在冠心病的發(fā)病過程中扮演著重要角色，故究其根源“痰濁”乃“胸痹心痛”發(fā)病的重要病理因素，痰濁日久不化，阻隔血行，日久生瘀，瘀血內(nèi)停反過來又致津液生、化、布散障礙，聚而成痰。痰、瘀膠著不化，阻閉于心包絡(luò)則致胸痹心痛，《證治匯補(bǔ)》曰：“氣郁痰炎，憂恙則發(fā)，心隔大痛，次 走胸背”，對本病的痰熱病機(jī)作了深刻的描述，“痰熱”乃胸痹心痛之病發(fā)生、發(fā)展過程中的主要病理因素。故胸痹治療，以清化包絡(luò)之痰熱瘀滯為基本治法。

在用藥方面，本研究通過對212 首程師治療冠心病方劑用藥進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)頻次≥ 80 次的中藥共15 味，其功效大致集中在清熱、化痰、疏肝、活血四大方面，其中法夏辛開散結(jié)，消痞化痰，為治療痰熱阻滯心胸的常用藥，對212 首方分析發(fā)現(xiàn)程師臨床治療冠心病，半夏的使用率高達(dá)100%，現(xiàn)代研究證實(shí)半夏制劑可顯著降低其血清TC、LDL-C 的水平，且具有抑制血小板聚集的作用[10-11]，對冠心病具有顯著治療作用；在遣方方面，程師基于多年臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，在《重訂通俗傷寒論》原方“柴胡陷胸湯”的基礎(chǔ)上加減，形成由小柴胡和陷胸湯組合而成的新柴胡陷胸湯，合用活血化瘀之丹參飲，名“柴陷丹參飲”廣泛運(yùn)用于臨床辨證屬于氣郁痰熱，心脈不暢之胸痹心痛患者，收效良好。對程師治療冠心病212 首方進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，證實(shí)柴陷丹參飲在212 首方中使用頻次高達(dá)59次，占比27.83%。其中小柴胡湯治在少陽，位在胸脅，其主藥柴胡苦辛平，主入肝膽，調(diào)暢氣血，行肝經(jīng)逆積之氣，《雷公炮炙論》云：“心痛欲死，速覓柴胡”，為解郁調(diào)氣之要藥；黃芩苦寒，善清上焦之熱；半夏苦辛散結(jié)，化痰消痞，為治痰熱阻滯心胸之良藥；黨參、甘草合用，益氣健脾，調(diào)和營衛(wèi)，補(bǔ)益正氣；小陷胸湯方出《傷寒論》，方中瓜蔞皮甘寒質(zhì)潤，《名醫(yī)別錄》中記載瓜蔞 “主胸痹，悅則人面”，黃連味苦性寒，半夏苦辛溫燥，諸藥合用清痰熱，開胸結(jié)；合用丹參、木香、砂仁，取丹參飲之義，活血行氣、祛瘀止痛。三方合用，諸藥配伍，共奏清熱豁痰，開胸散結(jié)，活血化瘀之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究亦證實(shí)，柴胡可通過影響體內(nèi)長鏈脂肪酸、肉堿等代謝產(chǎn)物的水平，改善心血管系統(tǒng)的功能，其有效成分柴胡皂苷具有顯著的抗炎作用，顯著抑制三磷酸腺苷誘發(fā)的血小板聚集，與阿司匹林作用相當(dāng)，且以劑量依賴抑制內(nèi) 源性花生四烯酸生成血栓素[12-14]；瓜蔞有擴(kuò)冠、改善血管功能、降低血清膽固醇、抗血小板聚集等功能，可通過減少炎癥遞質(zhì)及氧自由基水平，發(fā)揮保護(hù)缺血缺氧心肌的作用，可用于防治心腦血栓性疾病[15-16]；丹參具有改善微循環(huán)、抗炎作用，可改善心肌收縮力，增加冠脈血流量降低心肌耗氧量，具有抑制脂質(zhì)過氧化等多種作用[17-18]，用方頻次排名第二的柴陷丹參飲合失笑散亦體現(xiàn)程師臨床治療冠心病患者注重“清化痰瘀，疏通包絡(luò)”之觀念。

3 益氣養(yǎng)陰，標(biāo)本兼治

冠心病的發(fā)病多集中在中老年人群，本研究統(tǒng)計(jì)，分布在60-69 年齡段的患者占比最高，符合發(fā)病流行學(xué)特點(diǎn)?！叭诉^四十，陰氣自半”隨著年齡的增長，氣陰暗耗，元?dú)馓摀p，成為胸痹心痛之病發(fā)生的重要內(nèi)在因素，另一方面痰熱瘀血膠著日久亦可耗散心氣，化熱傷陰，臨床上存在不少氣陰兩虛、痰熱瘀阻復(fù)合證的患者，其本質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)，治療在清熱化痰，調(diào)暢氣機(jī)的基礎(chǔ)上，亦注益氣養(yǎng)陰，標(biāo)本兼治，基于此，程師在古方基礎(chǔ)上組成生脈陷胸湯，很好地化解氣陰虧虛與痰熱瘀阻共存的矛盾病機(jī)，對212 首臨床方劑使用頻次統(tǒng)計(jì)證實(shí)，生脈陷胸湯及其合方生脈陷胸湯合丹參飲、生脈陷胸湯合失笑散均排在方劑使用率前10 名，總占比為12.27%。生脈餡胸湯方中人參之甘溫補(bǔ)氣補(bǔ)陰，麥冬甘寒補(bǔ)心陰，五味子酸溫?cái)啃臍?，三藥合用氣陰并補(bǔ)，合小陷胸湯共奏益氣養(yǎng)陰，清熱化痰之功。藥理學(xué)研究證明生脈散可改善血脂代謝，清除氧自由基，在一定程度上可減輕心肌缺血導(dǎo)致的再灌注損傷，同時(shí)具有維持內(nèi)皮功能穩(wěn)定的功效，對冠心病患者有益處[19-21]。

4 善用藥對，隨證加減

程師臨床用藥善用藥對，因人施藥，隨證加減，靈活變通。通過對212 首方統(tǒng)計(jì)可發(fā)現(xiàn)一些程師臨床治療冠心病常用藥對及一些臨證加減規(guī)律。

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則對高頻中藥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得到支持度排名前三的三組藥對，分別是：（郁金-石菖蒲）、（蒲黃 -五靈脂）、（砂仁-木香）；郁金-石菖蒲取菖蒲郁金湯之義，郁金行氣解郁，涼血祛瘀，清心化濁，石菖蒲化痰濁，開心竅，和脾胃，二藥合用，相得益彰，疏郁滯，化痰瘀，多用于冠心病痰瘀膠著不化、心脈不暢之人；蒲黃 -五靈脂此乃失笑散，五靈脂苦咸甘溫，入肝經(jīng)血分，《本草經(jīng)疏》注其“長于破血行血，故凡瘀血停滯作痛……在所必用”，可治心腹、胸脅諸痛，蒲黃亦入血分，《本草正義》曰其“以清香之氣，兼行氣分，故能導(dǎo)瘀結(jié)而治氣血凝滯之痛”，二藥相須為用，活血祛瘀，散結(jié)止痛，常用于胸痹心痛之瘀象明顯之人；砂仁-木香，砂仁辛溫，主入脾胃經(jīng)，化濕開胃，理氣溫脾，木香苦泄溫通，芳香氣烈，亦入脾胃經(jīng)，為宣泄三焦之要藥，兩藥合用，可行脾胃之氣滯， 臨床常用于冠心病患者伴有胃腸道癥狀者，謹(jǐn)遵“心胃同治”之法，亦用于心絞痛由飽食所誘發(fā)者。

對212 首有效處方中排名前20 味的藥物進(jìn)行聚類分析，得到程丑夫教授治療冠心病的常用中藥10類。第 1 類：酸棗仁，酸棗仁乃安心治不寐之圣藥，養(yǎng)心補(bǔ)肝，臨床伴虛煩不寐者多加用；第 2 類：茯苓、杏仁，取茯苓杏仁甘草湯之義，《金匱要略· 胸痹心痛短氣病脈證治第九》云：“胸痹 ，胸中氣塞 ，短氣 ，茯苓杏仁甘草湯主之；橘枳姜湯亦主之”，臨證胸痛甚輕 ，或者不痛 ，而以氣塞或短氣較顯著者可加用；第 3 類：石菖蒲、郁金，取菖蒲郁金湯之義，痰熱瘀血互結(jié)、心脈不暢者可加；第 4 類：五靈脂、蒲黃，乃失笑散，瘀血停滯，疼痛明顯者可配合使用；第 5 類：川芎，《本草匯言》言其為“血中氣藥”，功善止痛，為氣滯血瘀諸痛之要藥，善治心脈瘀阻；第 6 類：貫葉金絲桃，性味辛寒，主入肝經(jīng)，疏肝解郁，可解心胸郁悶，臨床處方加用可增強(qiáng)其調(diào)暢氣機(jī)之功；第 7 類：全蝎，專入肝經(jīng)，性善走竄，通絡(luò)止痛，對于心絞痛發(fā)作頻繁，日久不解者可用；第 8 類：甘草、柴胡、黃芩，柴胡配黃芩這一藥對首載于 《傷寒論》中的經(jīng)典方小柴胡湯，二藥相伍，調(diào)和表里，和解少陽，升清降濁，暢達(dá)氣機(jī)，為程師治療少陽證之胸痹心痛常用藥對；第9 類：丹參、木香、砂仁，為丹參飲改檀香為木香，主治血瘀氣滯，心胃諸痛；第10 類：瓜蔞皮、黃連、黨參、法夏，包含小陷胸湯，化痰熱，開胸結(jié)，為程師治療胸痹心痛之基礎(chǔ)方。臨床可根據(jù)患者具體情況，靈活加減運(yùn)用。

總 結(jié)

冠心病發(fā)病率居高不下且有上升趨勢，嚴(yán)重威脅著人類的生命安全，在西醫(yī)藥物、介入、外科手術(shù)治療之余，中醫(yī)藥在冠心病治療領(lǐng)域發(fā)揮著越來越大的作用。程丑夫教授在多年臨床實(shí)踐基礎(chǔ)上，認(rèn)為本病乃屬少陽證，與少陽樞機(jī)不利有關(guān)，痰熱貫穿本病發(fā)生、發(fā)展的全過程，為主要病理因素，氣陰不足為其內(nèi)在因素，治療以和解少陽、暢達(dá)肝膽氣機(jī)、清熱化痰為主，標(biāo)本兼治，亦不忘益氣養(yǎng)陰。本研究依托古今醫(yī)案平臺系統(tǒng)，通過對程丑夫教授門診治療冠心病的212 首有效方劑相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行多方位、多平面的統(tǒng)計(jì)分析，初步挖掘了程丑夫教授中醫(yī)藥治療冠心病的組方用藥及治療規(guī)律——以“調(diào)暢氣機(jī)、清化痰瘀”為治療核心，臨床注重固護(hù)氣陰，標(biāo)本兼治，用藥多以苦辛甘、溫性為主，主入肝及脾胃經(jīng)，柴陷丹參飲為其臨床常見方，深刻體現(xiàn)了其組方源于經(jīng)典并結(jié)合自身診療經(jīng)驗(yàn)在繼承中不斷創(chuàng)新的特點(diǎn)。相較于傳統(tǒng)的口口相傳的繼承方式，通過數(shù)據(jù)挖掘的方式總結(jié)和傳承名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)不失為一種更客觀、更具象的方式。然而，縱觀本次研究，亦有其不足之處，本研究錄入的樣本量不大，仍需不斷實(shí)踐，探索冠心病中醫(yī)藥治療新思路，以期對臨床治療本病有所借鑒。