孫 玉， 張洪海， 生守鵬， 袁春旺， 崔石昌， 鄭加生， 張永宏

原發(fā)性肝癌占全球第4位腫瘤致死病因，每年約有80多萬(wàn)新發(fā)病例，其中肝細(xì)胞癌（HCC）是最常見(jiàn)的類型［1］。外科切除為HCC首選治療方法，近年來(lái)隨著消融技術(shù)的不斷發(fā)展，局部消融術(shù)已成為早期HCC的首選治療方法之一，但無(wú)論外科手術(shù)或局部消融，術(shù)后高復(fù)發(fā)率仍是影響HCC患者長(zhǎng)期生存的重要因素，因此研究原發(fā)性肝癌生存或復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)指標(biāo)對(duì)判斷預(yù)后及治療決策意義重大。研究表明，對(duì)于早期HCC患者，肝臟功能及背景肝病在預(yù)測(cè)患者預(yù)后方面發(fā)揮重要的作用［2］。Johnson等［3］提出的由白蛋白和膽紅素組成的白蛋白-膽紅素（albumin-bilirubin，ALBI）分級(jí)不僅是評(píng)估HCC患者肝功能的一種簡(jiǎn)單客觀指標(biāo)，而且是HCC外科切除、TACE和索拉非尼治療后患者總生存率的重要預(yù)測(cè)因子［4］。而關(guān)于該指標(biāo)在接受肝動(dòng)脈栓塞治療（TAE）聯(lián)合射頻消融（RFA）治療的早期HCC患者中的預(yù)后意義未見(jiàn)報(bào)道。本文對(duì)HCC患者基線ALBI與治療后預(yù)后進(jìn)行研究，旨在為指導(dǎo)臨床治療及預(yù)后判斷提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2006年4月至2010年12月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院接受治療的HCC患者423例，按照病例納入標(biāo)準(zhǔn)，最終入組HCC患者215例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次確診為原發(fā)性肝癌，臨床或病理診斷為HCC，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》［5］；②巴塞羅那分期0、A期；③單發(fā)腫瘤直徑≤5 cm，多發(fā)腫瘤數(shù)目≤3個(gè)，其中最大腫瘤直徑≤3 cm；④肝功能Child-PughA級(jí)或B級(jí)；⑤不合并其他惡性腫瘤、自身免疫性疾病或血液系統(tǒng)疾??；⑥無(wú)心、腦、肺、腎等臟器嚴(yán)重功能障礙；⑦術(shù)前1個(gè)月內(nèi)無(wú)嚴(yán)重感染或消化道出血；⑧基線血小板（PLT）≥50×109/L，凝血酶原活動(dòng)度（prothrombin activity，PTA）≥50%，總膽紅素（TBIL）＜50μmol/L；⑨隨訪資料完整。本研究方案已經(jīng)豁免知情同意要求，獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者接受射頻消融術(shù)前均行TAE，采用Seldinger方法，經(jīng)股動(dòng)脈插管，肝固有動(dòng)脈造影，明確腫瘤部位、大小、數(shù)目及供血?jiǎng)用}，采用導(dǎo)管、微導(dǎo)管超選擇至腫瘤供血?jiǎng)用}。根據(jù)患者腫瘤大小、肝功能，予以超液化碘油聯(lián)合明膠海綿顆粒栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}，其中碘油用量按照腫瘤直徑（cm）∶碘化油（mL）=1∶1配比給藥。術(shù)后1周行腹部增強(qiáng)CT掃描，進(jìn)一步核實(shí)腫瘤數(shù)目、大小、部位，確定RFA最佳進(jìn)針路徑。CT掃描定位后，導(dǎo)引針輔助下將RFA電極針穿刺入腫瘤，確定位置正確后，根據(jù)腫瘤情況選擇合適條件行消融治療，RFA功率一般為90～200 W，消融時(shí)間10～15 min，治療結(jié)束后行針道消融。術(shù)后1周行腹部增強(qiáng)CT或MRI掃描，明確腫瘤消融范圍及并發(fā)癥，不完全消融者待各項(xiàng)指標(biāo)符合消融條件后行第二次消融治療直至完全消融。完成所有治療后1個(gè)月行腹部增強(qiáng)CT或MRI掃描，明確消融結(jié)果。

1.2.2 資料收集與隨訪 收集入組患者肝動(dòng)脈栓塞前1周的臨床資料：①研究對(duì)象基本信息：年齡、性別；②實(shí)驗(yàn)室檢查：背景肝病病因、血小板、白蛋白（ALB）、總膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、膽堿酯酶（CHE）、凝血酶原時(shí)間（PT）、甲胎蛋白（AFP）、Child-Pugh分級(jí)；③影像學(xué)資料：腫瘤數(shù)目、直徑、部位；計(jì)算ALBI=0.66×（Log10TBIL）-0.085×ALB（TBIL單位為μmol/L，ALB單位為g/L），ALBI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為：1級(jí)（≤-2.60）、2級(jí)（-2.60～-1.39）、3級(jí)（＞-1.39）。入組患者于消融術(shù)后前3個(gè)月內(nèi)，每月隨訪1次，之后每3個(gè)月隨訪1次，隨訪終點(diǎn)為2019年1月。記錄總生存期（OS），即首次我院就診治療至死亡或隨訪截止時(shí)間。記錄無(wú)瘤生存期（RFS），即腫瘤完全消融至復(fù)發(fā)或隨訪截止時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±）表示。Kaplan-Meier法繪制生存曲線，log-rank檢驗(yàn)比較生存率；應(yīng)用Cox單因素分析得出影響HCC患者RFA后總生存率的因素，Cox多因素回歸分析得出獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料及隨訪

本研究HCC患者215例，其中男159例，女56例，年齡（55.3±9.4）歲。最大腫瘤直徑≤3 cm者174例，＞3 cm者41例，腫瘤數(shù)目1個(gè)以上者150例，1個(gè)者65例；位于特殊部位11例，包括靠近大血管3例，靠近膽囊3例，靠近膈肌3例，靠近結(jié)腸2例。基線共有310個(gè)腫瘤，肝動(dòng)脈造影結(jié)果顯示，256個(gè)腫瘤為富血供腫瘤，碘油沉積密實(shí)；54個(gè)腫瘤為乏血供腫瘤，碘油沉積欠密實(shí)；另外發(fā)現(xiàn)術(shù)前不明確腫瘤4個(gè)，共計(jì)314個(gè)腫瘤。行RFA 235例/次，均達(dá)到完全消融，消融術(shù)中均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，部分腫瘤靠近肝包膜或右側(cè)膈肌，患者術(shù)中出現(xiàn)局部疼痛或右肩部疼痛，予以局部注射利多卡因或全身應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥物后，癥狀可明顯緩解；術(shù)后均未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，21例出現(xiàn)少量腹水，8例出現(xiàn)少量右側(cè)胸水，138例出現(xiàn)惡心、傷口疼痛、低熱或肝功能輕度損害等并發(fā)癥，經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。截止隨訪結(jié)束，共隨訪2～139個(gè)月，中位隨訪時(shí)間109個(gè)月，死亡100例，生存115例，中位生存期115個(gè)月，1、2、3、5和10年生存率分別為99.5%、96.7%、92.1%、74%、57.6%。復(fù)發(fā)患者165例，中位RFS 34個(gè)月；1、2、3、5和10年復(fù)發(fā)率分別22.4%、39.3%、54.2%、69.7%、81.1%。

2.2 HCC患者基線ALBI與臨床指標(biāo)間的關(guān)系

根據(jù)ALBI分級(jí)，將所有患者分為ALBI 1級(jí)73例，2級(jí)142例，3級(jí)0例；應(yīng)用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，比較2組患者OS，結(jié)果顯示：ALBI 1級(jí)組患者1、2、3、5和10年生存率分別為100%、97.3%、94.5%、80.8%、63.1%；ALBI 2級(jí)組患者1、2、3、5和10年生存率分別為99.3%、96.5%、90.8%、70.4%、42.1%。ALBI 1級(jí)組患者總生存率明顯高于2級(jí)組患者，Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.07，P＜0.01）（圖1）。2組患者PLT、AST、ALB、TBIL、PT、CHE、Child-Pugh分級(jí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）（表1）。

圖1 不同ABLI分級(jí)組患者總生存率比較

表1 ALBI與臨床指標(biāo)間的關(guān)系

2.3 影響HCCRFA后總生存率分析

單因素分析顯示，年齡、ALBI分級(jí)、ALB、PT、CHE、Child-Pugh分級(jí)對(duì)總生存期影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），將上述指標(biāo)及P＜0.1的其他指標(biāo)包括病因、TBIL、PLT、腫瘤直徑納入Cox多因素回歸模型，結(jié)果顯示，年齡、ALBI分級(jí)、腫瘤直徑是早期肝細(xì)胞癌患者消融術(shù)后長(zhǎng)期生存的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）（表2）。

2.4 影響HCC患者RFA后無(wú)瘤生存期分析

單因素分析顯示：腫瘤直徑對(duì)無(wú)瘤生存期影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），將P＜0.1的指標(biāo)包括年齡、PT、腫瘤直徑以及文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)無(wú)瘤生存期有影響的因素如腫瘤數(shù)目、AFP納入Cox多因素回歸模型，結(jié)果顯示，腫瘤直徑是早期HCC患者消融術(shù)后無(wú)瘤生存期的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）（表3）。

討論

RFA是一種安全有效的局部治療方法，尤其對(duì)于早期HCC療效肯定，患者長(zhǎng)期生存率可以與外科切除媲美。我院腫瘤介入中心一直以來(lái)采用TAE序貫消融技術(shù)治療HCC，TAE治療目的在于不僅可以初步使腫瘤部分壞死，從而縮小腫瘤、降低腫瘤分期，而且可以減少后續(xù)消融中出血等并發(fā)癥，更為重要的是能有效檢出術(shù)前影像學(xué)不明確的肝內(nèi)病灶，大大提高了后續(xù)消融治療的完全消融率。本研究中4例患者經(jīng)TAE后檢出了4個(gè)術(shù)前影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)的腫瘤病灶，并均進(jìn)行了有效消融，減少了后續(xù)腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)；進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)早期HCC經(jīng)TAE聯(lián)合RFA后生存率分可與外科切除相當(dāng)，考慮聯(lián)合治療可以作為早期HCC有效的治療方式［6-7］。

表2 影響肝細(xì)胞癌患者射頻消融后總生存率的單因素和多因素分析

表3 影響肝細(xì)胞癌患者射頻消融后無(wú)瘤生存期的單因素和多因素分析

既往研究表明，腫瘤因素、肝功能儲(chǔ)備和背景肝病的嚴(yán)重程度可影響HCC患者的生存預(yù)后［8-9］。對(duì)于早期HCC患者，后兩者在預(yù)測(cè)患者預(yù)后方面發(fā)揮更重要的作用［2］，因此準(zhǔn)確的肝功能評(píng)估是早期HCC RFA管理中的關(guān)鍵因素［10］。Child-Pugh分級(jí)是目前應(yīng)用于肝硬化患者肝功能評(píng)估最廣泛的方法，且被納入國(guó)內(nèi)外多個(gè)HCC分期系統(tǒng)［11-13］，但該指標(biāo)由3個(gè)客觀參數(shù)（血清白蛋白、膽紅素和凝血酶原時(shí)間）和2個(gè)主觀參數(shù)（腹水和肝性腦?。┙M成，而后者可因不同觀察者間的主觀判斷差異，造成Child-Pugh分級(jí)不統(tǒng)一。而Johnson等［3］建立的ALBI分級(jí)模型已被證明在評(píng)估肝功能、術(shù)后肝功能衰竭和HCC的生存預(yù)后方面優(yōu)于傳統(tǒng)的Child-Pugh分級(jí)［14-15］。Oh等［16］對(duì)韓國(guó)368例BCLC 0期HCC患者RFA后生存期進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)ALBI是影響生存率的獨(dú)立影響因素，與無(wú)復(fù)發(fā)生存率不相關(guān)，而Child-Pugh分級(jí)對(duì)預(yù)后無(wú)影響。Chen等［17］回顧性分析了接受RFA治療的271例BCLC 0期HCC患者，發(fā)現(xiàn)年齡、血小板計(jì)數(shù)和ALBI是預(yù)測(cè)總生存期惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提出對(duì)于接受RFA治療的極早期肝癌患者，ALBI分級(jí)是比Child-Pugh評(píng)分能更好反映肝臟儲(chǔ)備的標(biāo)志物。而本研究所有HCC均經(jīng)聯(lián)合治療，長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，ALBI 1級(jí)組患者總生存率明顯高于高2級(jí)組患者，年齡、ALBI分級(jí)、腫瘤直徑是影響患者長(zhǎng)期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中ALBI風(fēng)險(xiǎn)比最高；關(guān)于ALBI反映HCC預(yù)后的潛在機(jī)制，考慮與下列因素相關(guān)：體外研究表明，直接加入外源性白蛋白可通過(guò)調(diào)節(jié)AFP和生長(zhǎng)控制激酶抑制HCC的生長(zhǎng)［18］。低白蛋白血癥已被廣泛證明與包括肝癌在內(nèi)的多種腫瘤的進(jìn)展、生存和復(fù)發(fā)有關(guān)［19-20］。血清ALBI升高是反映肝細(xì)胞損傷的敏感指標(biāo)。本文結(jié)果顯示不同ALBI分組間患者PLT、AST、ALB、TBIL、PT、CHE、Child-Pugh分 級(jí) 差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示ALBI分級(jí)越高，肝功能越差，肝癌背景肝病越重，預(yù)后越差。ALBI分級(jí)系統(tǒng)可能是肝硬化相關(guān)炎癥和免疫功能障礙環(huán)境的替代標(biāo)志物，并反應(yīng)腫瘤侵襲和擴(kuò)散［21］。

本研究對(duì)早期HCC經(jīng)聯(lián)合治療后復(fù)發(fā)率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑是影響HCC患者消融術(shù)后無(wú)瘤生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；而腫瘤數(shù)目、AFP等均不是影響患者OS或復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與某些研究結(jié)果不一［17，22］，除考慮納入對(duì)象、單中心數(shù)據(jù)偏移等因素，認(rèn)為本研究手術(shù)醫(yī)師均為RFA經(jīng)驗(yàn)豐富者實(shí)施，手術(shù)中采用即刻增強(qiáng)CT評(píng)價(jià)消融效果，確保每一個(gè)病灶均達(dá)到完全消融，因此腫瘤數(shù)目不是肝細(xì)胞癌患者術(shù)后長(zhǎng)期生存或復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素。而隨著腫瘤直徑的增加，體積成倍增大，早期各種檢查無(wú)法檢測(cè)到的肝內(nèi)微轉(zhuǎn)移增多，日后復(fù)發(fā)的幾率增多，盡管所有病灶均達(dá)到完全消融，但仍是術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，影響患者長(zhǎng)期生存預(yù)后。