夏利，王妍

(北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100191)

胎盤(pán)植入(Placenta accreta spectrum，PAS)指胎盤(pán)組織不同程度地侵入子宮肌層的一組疾病。根據(jù)胎盤(pán)絨毛侵入子宮肌層的深度分為胎盤(pán)粘連(placenta accreta)、胎盤(pán)植入(placenta increta)和穿透性胎盤(pán)植入(placenta percreta)[1]。世界范圍內(nèi)PAS的發(fā)病率在不斷上升。歐美國(guó)家報(bào)道的發(fā)病率由上世紀(jì)七十年代的0.025%上升至近年的0.17%～0.27%[2-3]。有多中心研究結(jié)果顯示PAS在中國(guó)的發(fā)病率達(dá)到0.78%[4]。

PAS的臨床表現(xiàn)各不相同，其中以穿透性胎盤(pán)植入最為兇險(xiǎn)，分娩過(guò)程中可出現(xiàn)短時(shí)間內(nèi)大量出血，導(dǎo)致嚴(yán)重產(chǎn)后出血、失血性休克、子宮切除，甚至危及產(chǎn)婦生命。PAS的早發(fā)現(xiàn)、早診斷和分娩前進(jìn)行精準(zhǔn)分型，對(duì)于臨床決斷及提供適宜治療方案至關(guān)重要。超聲檢查無(wú)創(chuàng)、舒適，對(duì)胎盤(pán)植入超聲征象典型的PAS患者進(jìn)行診斷，準(zhǔn)確性較高。但是，對(duì)于超聲特征不典型的PAS患者容易發(fā)生漏診，同時(shí)現(xiàn)有超聲特征對(duì)胎盤(pán)植入嚴(yán)重程度的細(xì)化或量化程度有限[5]。隨著對(duì)PAS發(fā)病機(jī)制的深入研究，血清學(xué)分子標(biāo)志物作為PAS輔助診斷的可能性被逐漸認(rèn)可。母體血清學(xué)檢查具有創(chuàng)傷小、可重復(fù)等特點(diǎn)，常常作為臨床診斷疾病的重要輔助方法。本文就PAS的血清分子標(biāo)志物進(jìn)行介紹，以期為臨床診治的新方法及途徑提供參考依據(jù)。

一、蛋白類(lèi)

1.妊娠相關(guān)血漿蛋白-A(pregnancy-associated protein A，PAPP-A)：PAPP-A屬于金屬蛋白酶家族，是胎盤(pán)合體滋養(yǎng)層細(xì)胞的標(biāo)志物，參與胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin like growth factor，IGF)的局部釋放，IGF則控制滋養(yǎng)層細(xì)胞中葡萄糖和氨基酸的攝取和運(yùn)輸，并通過(guò)自分泌和旁分泌途徑在滋養(yǎng)層細(xì)胞侵入蛻膜的過(guò)程中發(fā)揮作用[6]。2014年，Desai等[7]最早報(bào)道了PAS患者妊娠早期血清中PAPP-A水平顯著高于非PAS患者。Lyell等[8]對(duì)37例PAS和699例前置胎盤(pán)患者妊娠10～14周血清中的PAPP-A進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PAPP-A值≥2.63 MoM時(shí)，PAS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(OR=3.4，95%CI：1.3-8.6，P<0.05)。

2.甲胎蛋白(AFP)和人絨毛膜促性腺激素(HCG)：AFP是胎兒血清中最常見(jiàn)的球蛋白，可用于評(píng)價(jià)胎盤(pán)屏障的功能。HCG由滋養(yǎng)層細(xì)胞產(chǎn)生，主要進(jìn)入母體血液中，在胎盤(pán)組織中的含量相對(duì)較低，在妊娠中期的檢出率高且穩(wěn)定性好，可反映滋養(yǎng)層細(xì)胞活性[1]。Lyell等[8]研究妊娠15～20周孕婦血清中AFP水平時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)AFP≥1.79 MoM時(shí)，PAS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)升高2.3倍(OR=3.2，95%CI：1.3-7.7，P<0.01)，與其他研究[9]結(jié)果一致。另有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)妊娠中期AFP或游離β-HCG(fβ-HCG)≥2.5 MoM時(shí)，PAS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[10-11]。2019年，一項(xiàng)包括71例PAS患者的研究發(fā)現(xiàn)，孕中期PAS組的母體血清fβ-HCG及AFP水平均顯著升高，且其升高的程度與胎盤(pán)植入的嚴(yán)重程度有關(guān)[12]。導(dǎo)致PAS患者血清AFP及HCG升高的機(jī)制尚未明確，可能是因?yàn)镻AS患者子宮蛻膜發(fā)育缺陷，滋養(yǎng)層細(xì)胞侵入子宮肌層，胎兒血中的AFP進(jìn)入母體循環(huán)導(dǎo)致孕婦血清AFP水平升高，同時(shí)母體血清HCG水平異常升高是否與部分絨毛膜外滋養(yǎng)層細(xì)胞過(guò)度侵襲有關(guān)還需深入研究[13]。

目前，妊娠早、中期孕婦血清中PAPP-A、AFP和HCG是產(chǎn)前篩查唐氏綜合征常用的標(biāo)志物。從現(xiàn)有研究可以看出，在排除胎兒開(kāi)放性神經(jīng)管畸形等出生缺陷的情況下，妊娠早期PAPP-A升高，妊娠中期AFP與fβ-HCG水平的升高均與PAS有關(guān)，而且后兩者升高的程度與胎盤(pán)植入的嚴(yán)重程度有關(guān)[7，10，14]。是否可以聯(lián)合檢測(cè)妊娠早期血清PAPP-A和妊娠中期AFP、β-HCG，用于預(yù)測(cè)PAS及其類(lèi)型仍需要進(jìn)一步研究。

3.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及其受體：VEGF家族通過(guò)與其受體結(jié)合，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移、凋亡以及增加血管通透性。胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(PIGF)是VEGF家族配體之一。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1(VEGFR-1)對(duì)于胚胎脈管系統(tǒng)的發(fā)育和分化至關(guān)重要，可溶性Fms-樣酪氨酸激酶(soluble Fms-like tyrosine kinase，sFlt)是VEGFR-1的可溶形式，在胎盤(pán)組織中選擇性表達(dá)，是一種胎盤(pán)特異蛋白[15]。sFlt-1可與VEGF不可逆結(jié)合，從而抑制VEGF的生理功能，發(fā)揮出抗血管生成的活性，使得內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)功能障礙，血管壁的通透性及完整性破壞[16]。

研究發(fā)現(xiàn)，PAS患者外周血VEGF、PIGF和sFlt-1水平都存在不同程度下降，尤以穿透性胎盤(pán)植入為著。一項(xiàng)對(duì)穿透性胎盤(pán)植入患者(n=22)和正常孕婦(n=22)血清中VEGF、PIGF和sFlt-1水平的研究發(fā)現(xiàn)，穿透性胎盤(pán)植入患者妊娠(34.59±2.70)周時(shí)，3種因子的水平均顯著降低[17]。Schwickert等[18]的研究也證實(shí)妊娠(34.59±2.70)周PAS患者的VEGF血清水平顯著低于正常孕婦。但現(xiàn)有研究樣本量均較小，且不同研究的PAS診斷標(biāo)準(zhǔn)、取血孕周和研究結(jié)果并不一致。Biberoglu等[19]分別對(duì)完全性前置胎盤(pán)患者[n=33，妊娠(35.7±2.4)周]，胎盤(pán)粘連及胎盤(pán)植入患者[n=17，妊娠(35.2±2.4)周]，穿透性胎盤(pán)植入患者[n=18，妊娠(35.9±0.9)周]和正常孕婦[n=30，妊娠(38.4±1.5)周]的外周血進(jìn)行檢測(cè)，各組之間VEGF、sFLt-1、PIGF及sFlt-1/PIGF均無(wú)顯著差異，但由于采血孕周不同使其研究結(jié)果可比性有待商榷。以上研究說(shuō)明母體外周血VEGF及sFlt-1水平下降可能與PAS有關(guān)。母胎交界面組織學(xué)的檢測(cè)結(jié)果也印證了上述結(jié)果。與正常孕婦相比，PAS患者的蛻膜-滋養(yǎng)層界面的sFlt-1水平降低[20-21]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)PAS患者的滋養(yǎng)層細(xì)胞內(nèi)抗血管生成生長(zhǎng)因子sFlt-1表達(dá)下降，推測(cè)其對(duì)增強(qiáng)滋養(yǎng)層細(xì)胞的過(guò)度侵襲和血管重塑可能發(fā)揮重要作用，且這一系列變化可能繼發(fā)于PAS患者的子宮內(nèi)膜-子宮肌層損傷的微環(huán)境[22]。在上述病理變化中，VEGF及其受體的異常表達(dá)可能導(dǎo)致血管形成異常增多，具體機(jī)制仍需進(jìn)一步深入探索。

4.其他：其他蛋白類(lèi)血清學(xué)標(biāo)志物還包括N端前腦鈉肽(NT-Pro-type B natriuretic peptide，NT-proBNP)、腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體受體-2(tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand-receptor 2，TRAIL-R2)和肌酸激酶(creatine kinase，CK)等。NT-proBNP可通過(guò)增加內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量和增強(qiáng)其功能來(lái)促進(jìn)血管生長(zhǎng)，與血管生成有關(guān)[23]。2016年，Ersoy等[24]首次研究了NT-proBNP在14例PAS患者血清中的水平，發(fā)現(xiàn)PAS患者產(chǎn)前血清NT-proBNP水平升高。2021年的一項(xiàng)研究結(jié)果與之一致[18]。NT-proBNP是否可以作為PAS患者新生血管異常的量化指標(biāo)仍有待于深入研究。TRAIL-R2屬于腫瘤壞死因子(TNF)超家族，是一種Ⅱ型跨膜蛋白，并且在蛋白水解切割后以可溶性片段(sTRAIL)存在。TRAIL可以與5個(gè)不同的受體相互作用，調(diào)節(jié)血管細(xì)胞存活、增殖、遷移、分化和粘附等，在血管形成過(guò)程中對(duì)血管壁結(jié)構(gòu)重塑起著關(guān)鍵作用[25]。TRAIL-R2在孕期由蛻膜細(xì)胞和滋養(yǎng)層細(xì)胞合成，參與細(xì)胞凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)，PAS組血清和胎盤(pán)組織中TRAIL-R2水平顯著低于單純前置胎盤(pán)組和正常妊娠組，推測(cè)正常情況下TRAIL與TRAIL-R2結(jié)合可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡從而抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞的粘附及遷徙，而PAS患者因失去這種抑制導(dǎo)致滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲性增強(qiáng)[26]。CK主要存在于人體的肌肉和腦組織中，是細(xì)胞內(nèi)和能量代謝相關(guān)的重要激酶。肌細(xì)胞受損后，CK釋放入血，可導(dǎo)致血清中CK水平升高。研究發(fā)現(xiàn)PAS患者孕晚期母體血中CK含量升高，當(dāng)CK為161.5 U/L時(shí)，預(yù)測(cè)PAS的敏感度和特異度分別為78.1%和58.3%，如果聯(lián)合超聲或母體血AFP水平共同診斷PAS，則敏感性及特異性均增加，但現(xiàn)有研究多在分娩前或術(shù)中獲取血液標(biāo)本，是否可以在產(chǎn)前通過(guò)CK水平對(duì)PAS進(jìn)行產(chǎn)前診斷仍不確定[9，27]。

二、核酸類(lèi)

1.人絨毛膜促性腺激素mRNA(HCG mRNA)：HCG mRNA主要由增殖合體滋養(yǎng)層細(xì)胞產(chǎn)生，在母體血漿中穩(wěn)定存在并可定量檢測(cè)[28]。Zhou等[29]分別對(duì)胎盤(pán)植入合并前置胎盤(pán)(n=12)、單純前置胎盤(pán)(n=21)和正常孕婦(n=35)的母體血清以及胎盤(pán)β-HCG mRNA水平進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)妊娠28～30周的胎盤(pán)植入合并前置胎盤(pán)患者母體血清中β-HCG mRNA水平顯著高于單純前置胎盤(pán)患者及正常孕婦，且胎盤(pán)中β-HCG mRNA水平與血清β-HCG mRNA含量顯著相關(guān)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)PAS組子宮切除患者的血清中β-HCG mRNA顯著高于保留子宮患者。PAS患者HCG mRNA升高的原因仍不清楚。PAS患者胎盤(pán)增厚是產(chǎn)前超聲檢查的常見(jiàn)表現(xiàn)，胎盤(pán)合體滋養(yǎng)層細(xì)胞是否存在不同程度的過(guò)度增殖，這些改變是否與母血中HCG mRNA升高有關(guān)尚需研究。檢測(cè)妊娠晚期母體血漿的游離胎盤(pán)HCG mRNA水平可能有助于PAS的產(chǎn)前診斷，但仍需更大樣本的前瞻性研究證實(shí)。

2.人胎盤(pán)催乳素mRNA(human placental lactogen，hPL mRNA)：hPL基因主要在成熟的胎盤(pán)合體滋養(yǎng)層細(xì)胞中表達(dá)，母血中游離胎盤(pán)hPL mRNA穩(wěn)定性高，且其濃度可反映胎盤(pán)的異常侵入[28，30-31]。Li等[32]發(fā)現(xiàn)PAS患者妊娠28～30周時(shí)，母體血hPL mRNA顯著高于非PAS患者及正常孕婦。另一項(xiàng)納入110名孕婦的研究結(jié)果與之一致，同時(shí)發(fā)現(xiàn)PAS患者在妊娠28～32周時(shí)，血清hPL mRNA的相對(duì)表達(dá)水平對(duì)PAS具有較好的預(yù)測(cè)性，且產(chǎn)后出血量與hPL mRNA的水平成正相關(guān)[33]。妊娠晚期胎盤(pán)有大量成熟的合體滋養(yǎng)層細(xì)胞，其產(chǎn)生的hPL mRNA水平可能反映了合體滋養(yǎng)層細(xì)胞的活性。通過(guò)檢測(cè)妊娠晚期母體血中的游離hPL mRNA水平可用于診斷PAS，但尚未發(fā)現(xiàn)其與胎盤(pán)植入程度的聯(lián)系。

HCG mRNA及hPL mRNA均為胎盤(pán)mRNA，關(guān)于妊娠晚期母體血中胎盤(pán)游離mRNA水平與PAS的關(guān)系仍需要深入研究，以明確其診斷胎盤(pán)植入的界值及效力。

3.胎兒游離DNA(cell-free fetal DNA，cffDNA)：有學(xué)者嘗試通過(guò)檢測(cè)妊娠晚期PAS患者血清中cffDNA水平進(jìn)而預(yù)測(cè)胎盤(pán)植入和前置胎盤(pán)，結(jié)果顯示研究組患者和正常妊娠者之間cffDNA的含量沒(méi)有顯著差異[34]。但該研究的樣本量較小，此領(lǐng)域尚需后續(xù)進(jìn)一步的研究探討。

近年來(lái)，PAS的發(fā)生率有升高趨勢(shì)。目前臨床上多應(yīng)用影像學(xué)檢查對(duì)PAS進(jìn)行診斷，但是缺乏對(duì)其植入程度的量化評(píng)價(jià)。關(guān)于胎盤(pán)植入的血清學(xué)標(biāo)志物的研究還處于探索階段，尚缺乏高敏感性及高特異性的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)，且國(guó)內(nèi)外的研究結(jié)果也存在不一致性，未來(lái)需要更好的方案設(shè)計(jì)和大樣本量的研究，以期尋找穩(wěn)定、可靠的標(biāo)志物協(xié)助診斷PAS并制定相應(yīng)的干預(yù)措施。