王亞瓊，陸兆豐

（河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院1.兒童保健科；2.急診科，河南 洛陽(yáng) 471000）

孤獨(dú)癥是最常見(jiàn)的廣泛性發(fā)育障礙之一，兒童是此病的高發(fā)人群，與遺傳因素密切相關(guān)，往往表現(xiàn)為社交和溝通障礙，伴隨著行為刻板重復(fù)、興趣活動(dòng)狹隘[1]。近年來(lái)，越來(lái)越多研究提示兒童語(yǔ)言、社交等系統(tǒng)是大運(yùn)動(dòng)發(fā)育的基礎(chǔ)，孤獨(dú)癥是影響大運(yùn)動(dòng)發(fā)育的重要因素[2,3]?，F(xiàn)階段，關(guān)于孤獨(dú)癥患兒大運(yùn)動(dòng)發(fā)育的影響因素尚無(wú)確切定論，相關(guān)研究有待補(bǔ)充。維生素D 是一種脂溶性維生素，具有以調(diào)節(jié)鈣磷代謝為主的多重生物學(xué)效應(yīng)，缺乏維生素D 可能導(dǎo)致兒童大運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩[4]。由此可見(jiàn)，血清25-羥基維生素D 水平所反映的全身維生素D 狀態(tài)，有助于為評(píng)估孤獨(dú)癥患兒大運(yùn)動(dòng)發(fā)育水平和制定訓(xùn)練、教育方案提供依據(jù)。然而，目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)血清25-羥基維生素D 水平與孤獨(dú)癥關(guān)系的研究鮮有報(bào)道，能否用于評(píng)價(jià)患兒的大運(yùn)動(dòng)發(fā)育情況，仍存在廣泛爭(zhēng)議。對(duì)此，本研究目的在于分析血清25-羥基維生素D 水平與孤獨(dú)癥兒童大運(yùn)動(dòng)發(fā)育的相關(guān)性，以期為預(yù)防孤獨(dú)癥患兒大運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院自2018 年1 月-2020 年1 月接診的186 例孤獨(dú)癥患兒作為研究對(duì)象，根據(jù)檢測(cè)血清25-羥基維生素D 水平進(jìn)行分組，維生素D 缺乏組(＜20ng/ml，78 例)和維生素 D 非缺乏組(≥20ng/ml，108 例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合孤獨(dú)癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡≤5 歲；(3)患兒監(jiān)護(hù)人能長(zhǎng)期了解患兒大運(yùn)動(dòng)發(fā)育情況；(4) 經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，患兒監(jiān)護(hù)人知悉研究?jī)?nèi)容，簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并聽(tīng)力、視力和智力發(fā)育障礙者；(2)患有其他精神發(fā)育異常者；(3)伴有營(yíng)養(yǎng)不良、先天畸形、內(nèi)分泌或代謝系統(tǒng)疾病者；(4)長(zhǎng)期服用維生素D 治療者。

1.2 血清25-羥基維生素D 檢測(cè) 所有患兒入組后，抽取空腹肘靜脈血5ml，置于抗凝管中，離心分離血清，保存在-80℃冰箱中待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清25-羥基維生素D 水平，檢測(cè)試劑盒來(lái)源于北京九強(qiáng)生物技術(shù)股份有限公司，檢測(cè)儀器為羅氏cobas e411 型 全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，其中血清25-羥基維生素D 水平＜20ng/ml 為維生素D 缺乏，血清25-羥基維生素D 水平≥20ng/ml 為維生素D 正?；虿蛔?。

1.3 觀察指標(biāo) 以定期回院復(fù)查和電話聯(lián)系的方式進(jìn)行隨訪，對(duì)患兒監(jiān)護(hù)人進(jìn)行調(diào)查，了解患兒大運(yùn)動(dòng)發(fā)育情況，觀察抬頭、翻身、坐、爬、站立、獨(dú)自行走、上臺(tái)階和雙腳跳躍是否發(fā)育及發(fā)育時(shí)間；比較兩組一般資料、 大運(yùn)動(dòng)發(fā)育情況、 具體發(fā)育時(shí)間，觀察孤獨(dú)癥患兒大運(yùn)動(dòng)發(fā)育時(shí)間的獨(dú)立影響因素；以粗大運(yùn)動(dòng)功能量表(GMFM)評(píng)分低于性別、年齡匹配者2 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上，確定為大運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，通過(guò)受試者工作特征曲線 (ROC) 下面積(AUC)評(píng)價(jià)血清25-羥基維生素D 對(duì)大運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩的預(yù)測(cè)效能。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 維生素D 缺乏組與維生素D 非缺乏組出生體質(zhì)量、胎齡、血清25-羥基維生素D 水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 兩組大運(yùn)動(dòng)發(fā)育情況比較 維生素D 缺乏組獨(dú)自行走、 上臺(tái)階和雙腳跳躍的發(fā)育率均明顯低于維生素D 非缺乏組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05),見(jiàn)表2。

2.3 兩組大運(yùn)動(dòng)發(fā)育時(shí)間比較 維生素D 缺乏組抬頭、翻身、坐、爬、站立、獨(dú)自行走、上臺(tái)階和雙腳跳躍的發(fā)育時(shí)間均明顯長(zhǎng)于維生素D 非缺乏組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),見(jiàn)表3。

2.4 大運(yùn)動(dòng)發(fā)育時(shí)間的獨(dú)立影響因素分析 經(jīng)多因素Logistic 回歸分析，出生體質(zhì)量是抬頭發(fā)育時(shí)間的獨(dú)立影響因素(P＜0.05)，胎齡是獨(dú)自行走發(fā)育時(shí)間的獨(dú)立影響因素(P＜0.05)，血清25-羥基維生素D 水平是上臺(tái)階和雙腳跳躍發(fā)育時(shí)間的獨(dú)立影響因素(P＜0.05),見(jiàn)表4。

2.5 血清25-羥基維生素D 預(yù)測(cè)大運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩的效能分析 在186 例孤獨(dú)癥患兒中，大運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩 47 例(25.27%)；經(jīng) ROC 曲線分析，血清 25-羥基維生素D 預(yù)測(cè)大運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩的敏感性為92.36%,特異性為 90.57%,AUC 為 0.926(SB：0.003,95%CI：0.000~0.954),明顯大于出生體質(zhì)量的0.634(SB：0.081,95%CI：0.451~0.908)和胎齡的 0.628(SB：0.074，95%CI：0.362~0.981), 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.578、2.819，P=0.016、0.011),見(jiàn)圖1。

表1 兩組一般資料比較(±s)

表1 兩組一般資料比較(±s)

項(xiàng)目 維生素D 缺乏組(n=78)男患[n(%)]年齡(月)體重(kg)身高(cm)頭圍(cm)出生體質(zhì)量(kg)胎齡(周)出生異常[n(%)]母親年齡(歲)父親年齡(歲)家庭類型[n(%)]擴(kuò)大家庭核心家庭其他血清25-羥基維生素D(ng/ml)維生素D 非缺乏組(n=108)統(tǒng)計(jì)量值P 61(78.21)39.84±6.32 14.12±3.57 96.87±12.48 51.24±5.03 2.54±0.34 36.69±2.08 16(20.51)30.87±3.16 32.51±3.69 79(73.15)41.02±5.97 14.53±4.16 95.96±13.05 50.97±5.18 3.16±0.57 39.87±0.69 14(12.96)29.47±4.05 31.28±2.87 0.622 0.361 0.512 0.269 0.291 4.637 6.452 1.908 0.136 0.125 0.430 0.637 0.488 0.730 0.709 0.042 0.019 0.167 0.863 0.874 32(41.03)35(44.87)11(14.10)18.63±2.09 48(44.44)45(41.67)15(13.89)29.84±5.67 0.3130.754 12.5470.000

表2 兩組大運(yùn)動(dòng)發(fā)育情況比較[n(%)]

表3 兩組大運(yùn)動(dòng)發(fā)育時(shí)間比較(月，±s)

表3 兩組大運(yùn)動(dòng)發(fā)育時(shí)間比較(月，±s)

項(xiàng)目 維生素D 缺乏組(n=78)抬頭翻身維生素D 非缺乏組(n=108) t P坐爬站立獨(dú)自行走上臺(tái)階雙腳跳躍3.45±0.62 6.31±0.59 8.39±1.02 10.71±1.45 13.87±1.81 16.06±2.26 21.25±3.87 27.62±4.38 2.28±0.59 4.71±0.42 7.26±0.98 8.32±1.16 10.58±1.28 12.64±1.45 18.06±2.67 23.93±3.16 5.024 7.138 5.624 7.502 7.864 9.127 8.064 9.524 0.037 0.013 0.032 0.011 0.000 0.000 0.000 0.000

表4 大運(yùn)動(dòng)發(fā)育時(shí)間的獨(dú)立影響因素分析

圖1 血清25- 羥基維生素D預(yù)測(cè)大運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩的效能分析

3 討論

孤獨(dú)癥患兒的病因及發(fā)病機(jī)制均不明確，對(duì)患兒大運(yùn)動(dòng)發(fā)育造成極大影響,及時(shí)準(zhǔn)確評(píng)估大運(yùn)動(dòng)發(fā)育情況，給予個(gè)性化干預(yù)至關(guān)重要。兒童大運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的發(fā)育早于其他系統(tǒng),在孤獨(dú)癥患兒中大運(yùn)動(dòng)發(fā)育延緩比例較高[5]。也有研究提示，大運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)發(fā)育異常在孤獨(dú)癥的早期診斷和制定針對(duì)性干預(yù)方案中發(fā)揮重要作用[6]。由此可見(jiàn),臨床急需尋找能早期準(zhǔn)確判斷孤獨(dú)癥患兒大運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩現(xiàn)象的血清學(xué)指標(biāo)。維生素D 被公認(rèn)為與鈣磷代謝密切相關(guān)的脂溶性營(yíng)養(yǎng)素，25-羥基維生素D 是一種能反映機(jī)體維生素D 狀態(tài)的血清學(xué)指標(biāo),其血清水平與兒童生長(zhǎng)發(fā)育進(jìn)度的關(guān)系,已引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注[7,8]。在本研究的186 例孤獨(dú)癥患兒中，維生素D 缺乏78 例，原因可能與孤獨(dú)癥患兒陽(yáng)光暴露時(shí)間較短,影響了維生素D 的體內(nèi)合成及循環(huán)代謝有關(guān),提示采用維生素D 補(bǔ)充劑治療孤獨(dú)癥患兒可能成為臨床實(shí)踐，是當(dāng)前臨床研究的熱點(diǎn)。

在本研究中，根據(jù)檢測(cè)血清25-羥基維生素D水平進(jìn)行分組, 結(jié)果顯示維生素D 缺乏組獨(dú)自行走、上臺(tái)階和雙腳跳躍的發(fā)育率均明顯低于維生素D 非缺乏組，究其原因，考慮在于孤獨(dú)癥患兒存在維生素D 合成異常，影響鏡像神經(jīng)元功能，導(dǎo)致大運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)發(fā)育受損，更傾向于發(fā)生大運(yùn)動(dòng)發(fā)育延緩。也有研究顯示，兒童維生素D 缺乏，不僅繼發(fā)了甲狀腺功能下降，還可減小骨密度，不利于骨骼生長(zhǎng)和成熟，最終影響大運(yùn)動(dòng)發(fā)育[9,10]，這也本研究觀點(diǎn)相契合。因此，在孤獨(dú)癥患兒保健工作中，應(yīng)充分重視血清25-羥基維生素D 的檢測(cè)，以評(píng)估大運(yùn)動(dòng)發(fā)育是否異常，為及時(shí)治療提供依據(jù)。針對(duì)孤獨(dú)癥患兒，能否通過(guò)補(bǔ)充維生素D，增加戶外活動(dòng)，以促進(jìn)大運(yùn)動(dòng)發(fā)育，值得日后深入研究。值得注意的是，從本研究表3 結(jié)果可知，維生素D 缺乏組大運(yùn)動(dòng)發(fā)育時(shí)間明顯長(zhǎng)于維生素D 非缺乏組,與馮俊燕[11]等的研究結(jié)果相符，這可能與孤獨(dú)癥患兒體內(nèi)維生素D 的消耗量較大,進(jìn)而延長(zhǎng)大運(yùn)動(dòng)發(fā)育時(shí)間有關(guān)。當(dāng)然，也有研究顯示，血清25-羥基維生素D水平降低,并不必然延長(zhǎng)孤獨(dú)癥患兒大運(yùn)動(dòng)發(fā)育時(shí)間[12]，與本研究結(jié)果不同，這可能與兩項(xiàng)研究樣本量、飲食習(xí)慣及病情嚴(yán)重程度不同有關(guān)。

在本研究的多因素Logistic 回歸分析中，血清25-羥基維生素D 水平是上臺(tái)階和雙腳跳躍發(fā)育時(shí)間的獨(dú)立影響因素(P＜0.05)；說(shuō)明25-羥基維生素D 與孤獨(dú)癥患兒大運(yùn)動(dòng)發(fā)育進(jìn)度密切相關(guān)，能否用于預(yù)測(cè)大運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，有待商榷。國(guó)內(nèi)外諸多研究表明,出生體質(zhì)量和胎齡均與孤獨(dú)癥的發(fā)生密切相關(guān)，并可能影響大運(yùn)動(dòng)發(fā)育[13,14]。從本研究表4 結(jié)果可知，出生體質(zhì)量是抬頭發(fā)育時(shí)間的獨(dú)立影響因素(P＜0.05)，胎齡是獨(dú)自行走發(fā)育時(shí)間的獨(dú)立影響因素(P＜0.05)；通過(guò)ROC 曲線分析，血清 25-羥基維生素D 預(yù)測(cè)大運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩的AUC 為0.926，明顯大于出生體質(zhì)量的0.634 和胎齡的0.628； 提示檢測(cè)血清25-羥基維生素D 水平可提高對(duì)大運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩的預(yù)測(cè)效能。Sinno[15]等研究表明,維生素D 是影響兒童神經(jīng)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)發(fā)育的重要因素。也有研究指出，維生素D 缺乏患兒的胃腸功能低下發(fā)生率明顯高于健康同齡兒，引起前者在飲食上攝入維生素D 不足[16]。此外，孤獨(dú)癥兒童群體還可能伴有骨密度較小、缺鈣、肌肉重量不足等健康問(wèn)題，導(dǎo)致對(duì)大運(yùn)動(dòng)的促進(jìn)缺失，進(jìn)而影響大運(yùn)動(dòng)發(fā)育[17,18]。由此可見(jiàn)，監(jiān)測(cè)孤獨(dú)癥患兒血清25-羥基維生素D 水平，指導(dǎo)臨床干預(yù)，有望在減小孤獨(dú)癥對(duì)患兒大運(yùn)動(dòng)發(fā)育的影響上取得進(jìn)展。

綜上所述，血清25-羥基維生素D 水平與孤獨(dú)癥兒童大運(yùn)動(dòng)發(fā)育存在良好的相關(guān)性,檢測(cè)其水平可提高對(duì)大運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩的預(yù)測(cè)效能,值得臨床予以重視應(yīng)用。當(dāng)然，造成孤獨(dú)癥兒童大運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩的原因較復(fù)雜，本研究著重分析了血清25-羥基維生素D 水平與患兒大運(yùn)動(dòng)發(fā)育的關(guān)系,并不能完全排除出生體質(zhì)量、胎齡等混雜因素的影響，需要更多的大規(guī)模、多中心、前瞻性對(duì)照研究予以證實(shí)。