王茹瑩，徐平

（南華大學(xué)附屬常德醫(yī)院 常德市第一人民醫(yī)院，湖南 常德 415000）

在中國，腦梗死的發(fā)病率非常高。根據(jù)中國第三次國民死因調(diào)查報告,腦梗死已位居國民死因第一位，且發(fā)病年齡越來越低。這種狀況，無論是給家庭，還是社會都會帶來沉重的負擔(dān)。雖然應(yīng)用抗血小板聚集藥物后腦梗死的復(fù)發(fā)率明顯降低，但仍有部分患者并未從此種治療方法中獲益。本文通過對血小板功能監(jiān)測的研究，進一步識別血小板功能狀態(tài)，從而制定更加安全有效的治療方案。

根據(jù)國際公認的TOAST 分型, 腦梗死主要分為大動脈粥樣硬化型、心源性腦栓塞型、小動脈閉塞型、其他原因、原因不明 5 型。據(jù)研究統(tǒng)計[2]，我國腦梗死個各類型發(fā)病率與國外有差異，國外以心源性腦栓塞型占比較高，而我國大動脈粥樣硬化型發(fā)病率占據(jù)大多數(shù)。

1 大動脈粥樣硬化型腦梗死的發(fā)病機理

腦梗死的發(fā)病機理多為動脈粥樣硬化性血栓形成。血管壁內(nèi)皮細胞受損是其根源，一旦受損，血管膠原就會暴露，增加了與血小板接觸的面積，使得血小板被激活。血小板一旦被激活，其與纖維蛋白原會迅速在受損部位堆積，逐漸形成動脈血栓。因此血小板處于激活功能狀態(tài)時容易導(dǎo)致血栓形成,這種理論是動脈粥樣硬化性血栓形成的關(guān)鍵[3-5]。

能使引起血小板發(fā)生聚集反應(yīng)的物質(zhì)稱之為血小板誘導(dǎo)劑或血小板致聚劑。血小板誘導(dǎo)劑可通過多種途徑激活血小板，如黏附受體通路、模式識別受體通路、可溶性血小板受體激動劑介導(dǎo)的 G蛋白偶聯(lián)通路、類花生酸通路等[6]。血栓素A2(TXA2)、二磷腺苷（ADP）、腎上腺素、凝血酶和膠原蛋白等都屬于血小板誘導(dǎo)。其中ADP 主要通過作用于G 蛋白偶聯(lián)的血小板膜上的 P2Y12 受體和P2Y1 受體，促使纖維蛋白原與血小板的糖蛋白受體結(jié)合，激活血小板，促進血栓形成[7]。臨床上常常使用的抗血小板聚集藥物氯吡格雷，通過抑制可溶性血小板受體激動劑介導(dǎo)的G 蛋白偶聯(lián)通路，選擇性不可逆的與P2Y12 受體結(jié)合，阻止血小板激活而發(fā)揮作用[8,9]。TXA2 屬于前列腺素（PG）中的一種，是環(huán)氧合酶（COX）作用于花生四烯酸（AA）轉(zhuǎn)化而來,主要通過抑制類花生酸通路阻止血小板激活而發(fā)揮作用[10]。臨床上常常使用的抗血小板聚集藥物阿司匹林是非選擇性COX 抑制劑[11]，95%通過抑制“類花生酸通路”發(fā)揮抑制血小板活化作用，剩下小部分可能與膠原蛋白、 腎上腺素、ADP的作用有關(guān)。

2 血小板反應(yīng)多樣性

大量臨床試驗結(jié)果提示并不是所有腦梗死患者使用抗血小板聚集藥物后都能得到較好的臨床治療效果，這是因為存在血小板反應(yīng)多樣性（variability of platelet response，VPR），即臨床治療效果存在差異性[12]。血小板處于激活功能狀態(tài)時是血栓形成的關(guān)鍵，因此抗血小板治療后血小板高反應(yīng)性時易致梗死復(fù)發(fā)，達不到二級預(yù)防目的[13,14]?？扇艨寡“逯委熀笱“宓头磻?yīng)性時，則會導(dǎo)致出血風(fēng)險增加，梗死后的出血轉(zhuǎn)化相關(guān)可能與此相關(guān)。發(fā)生血小板高反應(yīng)性的原因可能為血小板存在多個激活通路，而某種或某幾種抗血小板藥物難以完全阻斷血小板激活通路相關(guān)[15]。也可能與患者個人的基礎(chǔ)疾病、 同時使用的其他藥物的相互作用、基因多態(tài)性等相關(guān)[16-18]。因此，若能監(jiān)測血小板反應(yīng)多樣性，則有助于針對不同患者制定個體化治療方案。

目前，可從實驗室檢查（血小板功能監(jiān)測）和臨床療效兩個方面進行血小板反應(yīng)的多樣性監(jiān)測[19-21]。

3 血小板功能監(jiān)測

用于血小板功能監(jiān)測的實驗室方法有很多，常常使用的有如下幾種：光學(xué)透射比濁法( LTA) 、血管擴張刺激磷酸蛋白( VASP) 、血小板功能測定(PFA-100) 、Verify Now 檢測、血栓彈力圖( TEG) 、P-選擇素（循環(huán)活化血小板測定）等。雖然目前血小板功能檢測手段眾多，但各有各自的優(yōu)缺點和局限性。

LTA 常作為檢測血小板功能的 “金標準”，并且價格較低，在國內(nèi)使用較多[22,23]。其他檢測方法的結(jié)果，常被拿來與LTA 檢測結(jié)果對比。但LTA 操作復(fù)雜，檢測結(jié)果與操作人員熟練度相關(guān)，使結(jié)果重復(fù)性不佳，且由于結(jié)果沒有參照，也降低了 LTA的應(yīng)用價值[24]。

VASP 具有 P2Y12 受體特異性，穩(wěn)定性好，具有標準化操作方法已被歐美共識所采納，但VASP方法技術(shù)要求較高、耗時，難以完成對臨床的大量樣本進行快速檢測[25]。

PFA-100 的臨床應(yīng)用價值具有爭議。有研究表明[26]，PFA-100 可提高對缺血性卒中患者二級預(yù)防的效果。但也有研究認為PFA-100 對抗血小板聚集藥物缺乏敏感性，且沒有明確參照標準，目前臨床應(yīng)用較少[27]。

Verify Now 操作方法同樣也被歐美共識所采納，耗時短，操作相對簡便，但價格昂貴，在國內(nèi)普及率低[28]。

TEG 整體觀察了凝血過程，較全面的反應(yīng)了凝血功能[29]。有研究表明[30]，TEG 對抗血小板聚集藥物治療有較好指導(dǎo)意義，可有效減少血栓形成和出血風(fēng)險，但價格昂貴，不推薦常規(guī)使用。

P-選擇素（循環(huán)活化血小板測定）可以較精準的檢測血小板活化標志物，對檢測無特殊限制，但標準化差操作繁瑣，價格昂貴，常用于各種研究[31]。

如前所述，血小板激活途徑存在多條，聯(lián)合多種檢測方法，可相對全面反應(yīng)血小板功能狀態(tài)。專家共識認為[32],LTA 法聯(lián)合P-選擇素能對血小板聚集功能及通過其他通道激活的血小板功能進行有效評估。

4 血小板功能監(jiān)測應(yīng)用價值

4.1 血栓風(fēng)險評估 血小板功能呈高反應(yīng)性時易導(dǎo)致血栓形成，因此可通過血小板功能監(jiān)測評估血栓形成的風(fēng)險，指導(dǎo)藥物調(diào)整，降低血栓事件的發(fā)生率[33]。LTA、VASP、Verify Now、TEG 等檢測方法可提示血栓形成風(fēng)險。

研究提示[34]，接受雙重抗血小板治療的腦梗死患者，采用TEG 檢測治療后的血小板高反應(yīng)性，發(fā)現(xiàn)存在血小板高反應(yīng)性的患者具有更高的缺血性事件再發(fā)風(fēng)險，對臨床決策具有輔助作用。使用阿司匹林治療后，在10uM ADP 誘導(dǎo)下, 血小板聚集率＞50%, 1mmol/l AA 誘導(dǎo)下, 血小板聚集率＞20%時，提示血小板高反應(yīng)性，具有血小板高反應(yīng)性的患者發(fā)生血栓事件的風(fēng)險明顯增高[35]。

4.2 出血風(fēng)險評估 有研究表明[36]，血小板低反應(yīng)性可獨立預(yù)測出血事件的發(fā)生。也有研究表明血小板低反應(yīng)性可用來預(yù)測腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生[37]。因此，可通過檢測血小板功能評估出血風(fēng)險，及時調(diào)整治療方案，減少出血事件發(fā)生。有研究表明[38,39]，血小板功能檢測也能對合理選擇手術(shù)時機進行指導(dǎo)，既不會增加出血風(fēng)險，也可縮短使用抗血小板藥物后的術(shù)前準備時間。并不是所有血小板功能檢測方法均可評估出血風(fēng)險，如LTA 只能評估血栓風(fēng)險，不能評估出血事件[25]。因此在進行出血風(fēng)險評估時，應(yīng)選擇除LTA 以外的其他檢測手段。

5 血小板參數(shù)的應(yīng)用價值

5.1 血小板參數(shù) 血小板參數(shù)主要包括血小板計數(shù)（PLT）、血小板平均容積（MPV）、血小板分布寬度（PDW）、血小板比容（PCT）。PLT 反應(yīng)血小板的數(shù)量，提示外周血中血小板更新情況；MPV 不僅反映平均血小板體積，也體現(xiàn)了血小板的增生情況，新生成的血小板體積偏大；PDW 主要提示血小板體積差異；PCT 常在血小板功能檢測中應(yīng)用[40]。

5.2 血小板參數(shù)在腦梗死中的應(yīng)用 血小板參數(shù)一定程度上可以反應(yīng)血小板功能狀態(tài)。

當機體出現(xiàn)血栓事件時血小板消耗增加，新生成的大體積血小板增多，血小板體積差異增加，出現(xiàn) MPV、PDW 升高、PLT 降低。大體積血小板代謝更加活躍, 具有更強的促進血栓形成的能力[41]。有研究表明[42]，MPV 值與血小板活性呈正相關(guān)，MP V 每增高 1 fl 可增加10%腦梗死的發(fā)生率。具有更強致栓能力的大體積血小板反應(yīng)性生成增加，增強了血小板聚集反應(yīng)，加快了栓子的形成，增加梗死面積，梗死面積越大，相對預(yù)后越差[43-45]。也有研究認為[46],在發(fā)生腦梗死之前血小板體積就發(fā)生了改變，不只是腦梗死后的一個繼發(fā)變化，可提示血栓前狀態(tài)。因此 MPV、PDW 、PLT 在評估血小板功能狀態(tài)具有重要的作用，一定程度上有評估預(yù)后的價值[47]。

PDW、MPV、PLT 的值在反映血小板功能狀態(tài)上有重要作用，并且簡單易得，但因其干擾因素多，特異性較低，影響了在臨床上的應(yīng)用價值[48]。是否可以聯(lián)合使用血小板參數(shù)與血小板功能監(jiān)測，提高結(jié)果準確性，提高臨床應(yīng)用價值，還待進一步研究證實。

6 問題與展望

找到抗血小板聚集藥物明確的治療切入點是治療腦梗死的關(guān)鍵。研究提示通過血小板功能監(jiān)測判斷血小板功能狀態(tài)及時進行藥物調(diào)整，合理進行二級預(yù)防，可減少腦梗死再發(fā)和出血事件的發(fā)生。但近年也有研究發(fā)現(xiàn)[49-51]，血栓事件的發(fā)生與藥物的低反應(yīng)性無直接關(guān)聯(lián)性，并不能通過血小板功能檢測指導(dǎo)用藥方案而降低血栓事件再發(fā)風(fēng)險。關(guān)于腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的研究較少，是否可通過血小板功能檢測指導(dǎo)腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的治療方案的調(diào)整，還有待大量研究證實。

雖然目前相關(guān)指南和專家共識認為[25,52,53],血小板功能監(jiān)測并不是對所有接受抗血小板治療的患者都有應(yīng)用價值，但相信隨著血小板功能檢測技術(shù)的發(fā)展和大量相關(guān)的臨床研究的證實，通過血小板功能監(jiān)測制定更加安全有效的抗血小板治療方案會成為可能。