陳曉 ，陳茂林 ，魏曉霞 ，李穎穎

（1.河南省人民醫(yī)院 鄭州大學(xué)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，河南 鄭州 450003；2.河南省胸科醫(yī)院胸外科，河南 鄭州 450003）

在中國(guó)，肺癌仍然是癌癥死亡主要疾病之一，也是造成全球死亡負(fù)擔(dān)的疾病之一[1]。調(diào)查顯示，2015 年中國(guó)估計(jì)約有733 300 例新發(fā)肺癌病例和610 200 例肺癌引起的死亡[2]。非小細(xì)胞肺癌約占所有肺癌病例的85%。盡管肺癌的診斷和治療技術(shù)在不斷進(jìn)步，但肺癌患者的總生存期仍然較短，預(yù)后較差[3]。高敏感和特異性生物學(xué)標(biāo)志物可預(yù)測(cè)肺癌預(yù)后，指導(dǎo)臨床治療方式的選擇。既往研究已經(jīng)證實(shí)中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值 （Neutrophil lymphocyte ratio，NLR）與多種惡性腫瘤發(fā)生進(jìn)展和治療效果相關(guān)[4]，但NLR 在局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者中預(yù)后預(yù)測(cè)作用尚存在爭(zhēng)議。本研究旨在觀察NLR 與非小細(xì)胞肺癌臨床病理因素及生存率的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取 2014 年 1 月 30 日-2017 年 2 月30 日我醫(yī)院收治的140 例局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者，年齡 39～78 歲，平均 49.7±6.7 歲；男 87 例，女53 例；癌癥國(guó)際分期系統(tǒng)TNM 分期：Ⅲa 患者68 例，Ⅲb 患者 72 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：治療前均經(jīng)腫瘤組織活檢確診為非小細(xì)胞肺癌；2003 版UICC 標(biāo)準(zhǔn)，TNM 分期為Ⅲ期；與我院首次確診為局部晚期非小細(xì)胞肺癌； 無(wú)腫瘤家族史； 患者均無(wú)血緣關(guān)系；行全身檢查提示無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；患者和家屬對(duì)研究?jī)?nèi)容知曉且簽署書(shū)面研究同意書(shū)；依從性可。排除合并其他惡性腫瘤、 精神疾病、 治療中途退出者、正在參與其他研究、合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病預(yù)期生存期較短患者、自身免疫疾病者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 患者入院后行全身檢查，排除化療和放療禁忌癥。共19 例患者接受單純化療，45例患者接受同步放化療，51 例患者接受序貫放化療，25 例患者接受單純放療。放療劑量：50~75 Gy，共25~35 次。化療方案順鉑聯(lián)合依托泊苷或順鉑聯(lián)合紫杉醇方案，共化療3~6 周期。

1.2.2 檢測(cè)方法 于首次入院第2d 抽取患者外周靜脈血5ml，放于乙二胺四乙酸二鉀抗凝管，混勻，全自動(dòng)血液分析儀及配套試劑采用西門子公司，型號(hào)ADVIA2400，血細(xì)胞分析儀及配套試劑采用希森美康公司，型號(hào)XE5000。檢測(cè)中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，計(jì)算NLR。

1.3 隨訪 接受治療后開(kāi)始對(duì)患者隨訪，每3 個(gè)月對(duì)患者隨訪1 次。隨訪方式包括門診、電話、查閱病例等方式。每次隨訪復(fù)查腫瘤標(biāo)志物、 胸腹部CT、頭顱CT 或MRI、全身骨掃描等觀察患者復(fù)發(fā)及死亡情況，隨訪截止時(shí)間為2019 年3 月30 日?？偵嫫冢∣verall survival，OS）定義為全因死亡或隨訪終止時(shí)間減去初次隨訪時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 21.0 軟件包分析處理數(shù)據(jù)，使用χ2檢驗(yàn)分析NLR 與患者基礎(chǔ)資料及臨床病理資料相關(guān)性，ROC 曲線分析NLR 對(duì)生存率預(yù)測(cè)價(jià)值。使用 Kaplan-Meier 法并 Log Rank 法分析NLR 與非小細(xì)胞肺癌生存率相關(guān)性并繪制生存曲線,使用Kaplan-Meier 法進(jìn)行生存率的單因素分析,使用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行生存率的多因素分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NLR 對(duì)生存率預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC 曲線分析顯示，NLR 預(yù)測(cè)生存率的曲線下面積為 0.77（P＜0.05）,95%CI：0.64～0.88，,NLR 的截?cái)嘀禐?2.1，特異度為68.9%，靈敏度為79.6%。見(jiàn)圖1。

圖1 NLR預(yù)測(cè)生存的ROC曲線

2.2 NLR 與患者基礎(chǔ)資料及臨床病理資料相關(guān)性患者 NLR 升高（NLR＞2.1）80 例，NLR 降低（NLR≤2.1）60 例。NLR 升高組與降低組間年齡、性別、吸煙史、病理分型、治療方法、腫瘤最大直徑差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。NLR 升高組卡氏一般狀態(tài)評(píng)分≤70 分比例 （72.22%，26/36） 高于降低組（27.78%，10/36，P＜0.05），Ⅲb 期比例（66.67%，48/72）高于降低組（33.33%，24/72，P＜0.05）。

2.3 NLR 與局部晚期非小細(xì)胞肺癌生存率關(guān)系截至 2019 年 3 月 30 日，全組 140 例患者，失訪 12例，其中NLR 升高組失訪8 例，NLR 降低組失訪4例，隨訪成功率 91.4%。128 例患者中，94 例死亡（73.4%），34 例生存。隨訪時(shí)間 25～62 個(gè)月，中位隨訪時(shí)間46.2 個(gè)月?；颊咧形簧鏁r(shí)間為25 個(gè)月，95%CI 為 21～29 個(gè)月。3 年生存率為 39.8%，5 年生存率為18.8%。NLR 升高組中位生存時(shí)間為23 個(gè)月，3 年生存率為33.3%，NLR 降低組中位生存時(shí)間為28 個(gè)月，3 年生存率為48.2%。Kaplan-Meier分析顯示，相比NLR 升高組，NLR 降低組OS 更長(zhǎng)（Log Rankχ2=19.091，P=0.000），見(jiàn)圖2。

圖2 NLR升高及降低組的生存曲線

3 討論

目前影響肺癌生存的預(yù)后因素, 包括腫瘤分期、年齡、組織病理學(xué)、血漿乳酸脫氫酶和癌胚抗原水平等，但上述指標(biāo)預(yù)測(cè)肺癌預(yù)后的特異度低，臨床價(jià)值不高[5]。雖然免疫學(xué)及組織學(xué)生物標(biāo)志物,如細(xì)胞間粘附分子和表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）在肺癌預(yù)后預(yù)測(cè)中特異性較高[6,7]，但這些標(biāo)志物檢測(cè)周期長(zhǎng)，價(jià)格昂貴，不適用于大部分患者。尋找新型肺癌預(yù)后標(biāo)志物是臨床研究熱點(diǎn)。

中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞是反應(yīng)機(jī)體免疫及炎癥的有效標(biāo)志物，常規(guī)抽血即可檢測(cè)，具有標(biāo)本易得、經(jīng)濟(jì)、性質(zhì)穩(wěn)定、可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)。NLR 作為炎性標(biāo)志物在多種疾病中被證實(shí)具有預(yù)測(cè)預(yù)后的作用[8-10]。炎癥反應(yīng)在腫瘤發(fā)生中具有重要價(jià)值，炎癥通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)血管生成在腫瘤發(fā)展的不同階段發(fā)揮關(guān)鍵作用，此外炎癥微環(huán)境、免疫監(jiān)視和腫瘤治療反應(yīng)密切相關(guān)[8]。因此炎癥標(biāo)志物在預(yù)測(cè)腫瘤預(yù)后方面的價(jià)值被逐漸重視，如胃癌、結(jié)腸癌和肺癌。

本研究中，NLR 升高組卡氏一般狀態(tài)評(píng)分≤70 分比例顯著高于降低組,Ⅲb 期比例顯著高于降低組, 提示NLR 與患者機(jī)體功能狀態(tài)及腫瘤分期密切相關(guān), 在非小細(xì)胞肺癌患者中NLR 較高的患者機(jī)體功能狀態(tài)較差，腫瘤分期高。此外，本研究證實(shí)，相比 NLR 升高組，NLR 降低組 OS 更長(zhǎng)，且NLR 可預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后，具有較高靈敏度,臨床可通過(guò)早期檢測(cè)中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，初步判斷患者轉(zhuǎn)歸，對(duì)于NLR＞2.1 的非小細(xì)胞肺癌,應(yīng)密切關(guān)注患者治療效果及腫瘤進(jìn)展情況,及時(shí)監(jiān)測(cè)病情，治療無(wú)效時(shí)及時(shí)更改治療方案。

中性粒細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞在腫瘤炎癥調(diào)節(jié)中起到至關(guān)重要的作用,嗜中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞之間的不平衡被認(rèn)為與腫瘤缺氧或壞死有關(guān)，也是腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵因素[11]。NLR 反映腫瘤患者中嗜中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞之間關(guān)系,其水平增高，說(shuō)明機(jī)體炎癥反應(yīng)強(qiáng)烈，可作為全身炎癥的代表性指標(biāo)。而過(guò)高炎癥反應(yīng)是腫瘤進(jìn)展的重要因素。Yin 等[12]薈萃證實(shí)，過(guò)高炎癥反應(yīng)可促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，NLR 升高預(yù)示肺癌總生存率較差，是肺癌預(yù)后的良好標(biāo)志物。

綜上所述，NLR 與非小細(xì)胞肺癌預(yù)后關(guān)系密切，NLR 增高患者預(yù)后較差,檢測(cè)NLR 水平對(duì)預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌生存率具有一定價(jià)值。