張更華，莊曉彤，徐麗，董潔，賈娟，劉秋實，付萬永

（沈陽醫(yī)學院附屬沈陽市第四人民醫(yī)院眼科，沈陽 110031）

抗水通道蛋白（aquaporin，AQP）是存在于細胞膜上的水通道蛋白，已知有AQP 0～12 13種亞型，人類視神經的膠質細胞上發(fā)現了AQP4和AQP9兩種亞型。AQP4高表達于視神經、脊髓及腦干最后區(qū)。研究［1］顯示，視神經脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）患者血清中含有可以循環(huán)的抗AQP4自身抗體，這些抗體與AQP4受體結合后使其活化，能夠釋放多種炎癥介質和細胞因子，引發(fā)補體依賴的細胞毒性和抗體依賴的細胞毒性，導致星形膠質細胞水通透性改變，進一步引發(fā)炎癥反應而破壞血腦屏障，導致星形膠質細胞壞死及繼發(fā)的少突膠質細胞死亡、髓鞘崩解和軸索損傷。血清AQP4抗體檢測是診斷AQP4陽性視神經炎的必要條件。2015年NMO診斷標準中將合并AQP4抗體陽性的視神經炎定義為視神經脊髓炎譜系（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSDs），抗AQP4抗體陽性定義為抗AQP4抗體陽性視神經炎［2］。而在NMOSDs中也包含了視神經脊髓型多發(fā)性硬化癥（optic-spinal multiple sclerosis，OSMS）［3］。研究［4］顯示AQP4抗體陽性的患者視力損害大，預后不佳。2014年日本關于AQP4抗體陽性視神經炎的臨床指南［5］提出有些NMOSDs患者AQP4抗體可以陰性而髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體陽性，AQP4抗體陽性視神經炎患者視力預后不良。

AQP4抗體陽性視神經炎是難治性視神經炎，臨床上經常容易漏診、誤診，早期正確診斷至關重要。本研究總結了我院收治的8例（12眼）抗AQP4抗體陽性視神經炎患者的臨床特征及治療轉歸，現報道如下：

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2019年1月至2020年3月于我院就診且臨床診斷為AQP4抗體陽性視神經炎患者的臨床資料。臨床診斷依據AQP4抗體陽性視神經炎診斷標準［5］，具體包括：（1）必要條件，抗AQP4抗體陽性。（2）主要條件，①突然發(fā)病，單眼或者雙眼視力下降；②眼球運動痛、眼痛、眼窩痛、頭痛；③視野中心暗點，水平半盲，顳側半盲，同側半盲等重度視野障礙；④急性期頭部MRI冠狀位掃描STIR法及T2增強圖像顯示患病視神經高信號；⑤對腎上腺皮質類固醇治療有抵抗性?；颊弑仨殱M足必要條件，同時滿足主要條件中的3項就可以確診［5］。鑒別診斷包括脫髓鞘性視神經炎、特發(fā)性視神經炎、慢性復發(fā)性炎癥性視神經病變、壓迫性視神經病變、Leber氏遺傳性視神經病變、后部缺血性視神經病變、副腫瘤綜合征、中毒性視神經病變。排除標準：患有眼前節(jié)病變、視網膜病變、黃斑病變、屈光不正、青光眼等其他眼科疾病。

1.2 臨床癥狀及眼部、影像學檢查

記錄患者發(fā)病時癥狀（眼痛、頭痛等）以及中樞神經系統癥狀?；颊呔凶罴殉C正視力、Goldmann眼壓、裂隙燈顯微鏡、眼底檢查、視野、相對性傳入性瞳孔障礙（relative afferent pupillary disorder，RAPD）、視覺誘發(fā)電位（visual evoked potential，VEP）、光相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）檢查?；颊呔醒劭鬗RI平掃及增強檢查，MRI掃描重點為視神經及視交叉部位。

1.3 血清學檢查

8例患者均在急性期未接受大劑量激素治療前采血行AQP4免疫熒光活細胞染色法（cytometric bead array，CBA）檢測血清 AQP4抗體，同時進行MOG抗體檢查。血清學檢查還包括抗核抗體、風濕因子、抗中性粒細胞胞漿抗體、抗髓過氧化物酶抗體、甲狀腺相關自身抗體（抗TSH 受體抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺過氧化物酶抗體）、抗 SS-A抗體、抗 SS-B 抗體、抗蛋白酶3抗體以及重癥肌無力抗膽堿酶受體抗體檢查。

1.4 治療

4例患者急性期甲強龍（1 g）靜脈滴注1次/d，連續(xù)5 d，之后改為口服醋酸潑尼松龍［1 mg/（kg·d）］，逐漸減量至14 d停用激素。4例患者由于年齡較大（＞65歲）沒有應用全身激素沖擊治療，采用患眼局部球后注射曲安奈德（20 mg），1次/2周，共3次；同時免疫球蛋白支持療法1周。

2 結果

8例患者（12眼）中，男性1例（12.5%），女性7例（87.5%）；年齡在30～80歲，平均54.5歲，其中年齡70歲以下6例（75%）。既往史包括橋本氏?。?例）、乙肝病毒感染（1例）、糖尿病（1例）、高度近視（1例）。

4例雙眼先后發(fā)病，間隔為5～30 d；8眼（66.7%）發(fā)病時出現眼球轉動痛；視野檢查12眼均出現不同程度視野缺損（圖1）；7眼RAPD陽性；眼底檢查5眼視乳頭水腫（圖2）。MRI檢查結果顯示，3例腔隙腦梗死，1例左側半卵圓中心區(qū)局灶性脫髓鞘；9眼視神經病變累及視神經管內段，其中3眼位于眶內段（圖3）。

圖1 視野檢查可見視野缺損

圖2 眼底檢查可見視乳頭水腫

圖3 MRI檢查可見視神經病變累及視神經管內段

血清學檢查結果顯示，8例AQP4抗體均陽性，MOG抗體均陰性，3例（37.5%）免疫球蛋白異常；2例（25%）補體3異常，3例（37.5%）抗甲狀腺過氧化物酶異常，1例（12.5%）結核抗體弱陽性。治療前最佳矯正視力＜0.1為7眼，≥0.1為5眼，激素沖擊治療后1周最佳矯正視力＜0.1為6眼，只有1例視力有所提高，其他無明顯改善。1例30 d后出現NMO癥狀。

3 討論

AQP4抗體陽性視神經炎10～70歲女性好發(fā)，初發(fā)癥狀一般為急性、單眼或者雙眼嚴重視力下降，甚至光感消失。本研究8例（12眼）中女性7例，臨床上均出現急性、嚴重單眼或者雙眼視力下降伴視野缺損。研究［6-7］顯示AQP4抗體陽性視神經炎視野損害也非常嚴重，患者可出現中心視野消失，僅存周邊視野，也有患者出現上半或者下半視野缺損。因此，雙眼發(fā)病、視力下降嚴重甚至無光感、反復發(fā)作的視神經炎要高度懷疑AQP4陽性視神經炎或NMOSDs［8］。研究顯示，歐美92%視神經炎在發(fā)病初期伴有眼窩深部疼痛或者眼球運動痛［9］，亞洲為40%［10］，其中AQP4抗體陽性視神經炎患者眼痛和頭痛發(fā)生率更高，本研究10眼（83.3%）出現了眼痛，與以往研究結果一致。研究［11］顯示初次就診時17.9%～26.5%患者出現眼底視神經視乳頭水腫，大部分患者眼底表現正常，因此易與球后視神經炎混淆。本研究顯示初次就診均未發(fā)現明顯的視神經視乳頭水腫，部分患者曾經被確診為缺血性視神經病變或球后視神經炎，因此臨床上應引起重視。

AQP4抗體陽性視神經炎患者常常合并其他自身抗體 ［抗核抗體、風濕因子、甲狀腺相關抗體（抗TSH受體抗體等）、抗SS-A抗體、抗SS-B抗體等］陽性，本研究患者均合并有AQP4抗體以外的其他自身抗體陽性，說明AQP4抗體陽性視神經炎患者可能先期存在其他自身抗體陽性的視神經炎或者存在自身免疫系統異常，導致抗AQP4抗體陽性，從而引起了視神經損害。治療結果也顯示單純激素治療抗AQP4抗體陽性視神經炎效果不佳，需要輔助應用免疫抑制劑，才可能保存有用視功能，減少視神經炎復發(fā)。

針對AQP4抗體陽性視神經炎的治療，目前還沒有大規(guī)模臨床研究提出具有指導意義的方案。日本指南［5］提出應用大劑量甲基潑尼松龍沖激治療（500～1 000 mg），如果有效則應給與2個或3個療程，為了防止反彈，還要繼續(xù)口服激素。如果激素無效或者低效，或者由于存在激素禁忌證，應盡早采用血漿交換療法以盡早除去體內抗體。為控制抗體的產生，也可以應用免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、鹽酸米托蒽醌等［12-13］）。郭思彤等［14］研究顯示大劑量激素沖激治療（intravenous methylprednisolone，IVMP）對發(fā)病年齡＞50歲的患者、且治療前視力下降至指數的患者效果更差；僅有50%AQP4抗體陽性NMO、視神經炎患者對IVMP治療敏感，500 mg/d和1 000 mg/d兩種劑量的IVMP治療效果相近。本研究中年齡＞65歲患者沒有采用IVMP，只給與支持療法，視力恢復效果不佳，≤65歲患者雖然應用IVMP，只有1例1眼視力有所提高，其余視力均很差。

分析治療結果發(fā)現，治療有效1例4年前右眼曾經發(fā)病，并明確診斷為AQP4抗體陽性視神經炎，應用IVMP并循環(huán)3次，視力維持至0.6。本次右眼再次發(fā)病，視力下降至FC/10 cm，經過快速IVMP后癥狀迅速緩解，視力恢復至0.6。此患者發(fā)病時除補體、抗核抗體異常外沒有其他自身免疫性疾病，因此病情得到迅速控制。7例治療無效患者中，1例雙眼先后發(fā)病，首次為右眼發(fā)病，但未確診AQP4陽性視神經炎，而按照缺血性視神經病變治療，視力下降至光感。13 d后左眼發(fā)病，經實驗室檢查確診為AQP4陽性視神經炎，同時合并抗甲狀腺球蛋白抗體陽性，提示合并自身免疫性疾病。由于患者年齡較大無法應用IVMP，采用免疫球蛋白［400 mg/（kg·d）］支持療法，連續(xù)5～7 d，但雙眼視力下降更明顯。1例右眼7年前已發(fā)病，但未診斷為AQP4陽性視神經炎，沒有及時系統治療導致右眼視力下降至0.06，本次因左眼急性視力下降而就診，首次就診時未確診AQP4視神經炎而導致治療不及時?；颊咭蚝喜⑻悄虿o法應用IVMP，也是造成視力無法恢復的原因之一。4例由于同時合并自身其他抗體陽性，單純應用激素治療效果不佳，可能需要輔助應用免疫抑制劑。1例合并結核抗體弱陽性，因此治療尤為困難。

綜上所述，AQP4抗體陽性視神經炎患者視功能受損嚴重，且對激素治療不敏感?；颊咄瑫r合并其他自身免疫性抗體陽性，早期明確診斷和積極治療可能保存部分有用視功能。