劉艷萍，孫德貴，廖國平，管品華

(常寧市中醫(yī)醫(yī)院，湖南 常寧 421500)

腫瘤相關(guān)性貧血(CRA)是腫瘤常見并發(fā)癥，發(fā)病率高達30%～90%，可分為化療導致的CRA和非化療相關(guān)CRA。CRA易導致腫瘤患者生活質(zhì)量下降，還會加劇腫瘤缺氧，影響患者預后[1]。研究表明[2]，持續(xù)的貧血還會引起心動過速、心悸、疲勞、呼吸紊亂和其他癥狀等。因此，對CRA患者進行合理有效的抗貧血治療非常重要。目前，常見的治療方法為輸血治療、鐵劑和促紅細胞生成素(EPO)治療，但是，常規(guī)抗貧血治療存在一些缺點：輸血治療易受血源不足影響，且易發(fā)生輸血相關(guān)性并發(fā)癥(過敏反應(yīng)、鐵超載、溶血、同種異體免疫反應(yīng)、血栓、輸血后心源性肺水腫和輸血引起的病毒感染等)[3]；口服鐵劑易引起血色素沉著、細胞損傷和胃腸道等不良反應(yīng)[4]。因此，迫切需要研發(fā)新的有效、安全的CRA(非化療相關(guān))治療方案。中醫(yī)認為CRA是血虛證，且中醫(yī)治療血虛證具有較好的理論和實踐基礎(chǔ)。根據(jù)中醫(yī)五臟理論，益氣補血法可有效治療CRA(非化療相關(guān))。Zhu等[5]研究發(fā)現(xiàn)黃芪注射液可有效增強雄激素治療再生障礙性貧血的臨床療效。也有不少研究[6-18]發(fā)現(xiàn)益氣補血法可有效治療CRA，但由于樣本量相對較小，無確切的結(jié)論。本研究通過Meta分析研究益氣補血法治療CRA(非化療相關(guān))患者的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 資料檢索

電子檢索以下電子數(shù)據(jù)庫：PubMed，EMBASE，Cochrane Central Register of Controlled Trials，MEDLINE，CBM，CNKI。檢索時間為1982年1月—2020年2月。以Traditional Chinese medicine supporting Qi and enriching blood，Chinese herbology supporting Qi and enriching blood，Chinese medicine supporting Qi and enriching blood，Cancer related anemia，Malignant tumor anemia及益氣補血法、中藥益氣補血、腫瘤相關(guān)性貧血、惡性腫瘤性貧血等為檢索詞。根據(jù)初稿和綜述的索引目錄檢索，檢索文獻不受語言限制，但不包括以下研究類型：信件、摘要、會議概要。

1.2 納入與排除標準

納入標準：國內(nèi)外于1982年1月—2020年2月發(fā)表的益氣補血法治療CRA(非化療相關(guān))患者的所有隨機對照試驗(RCT)；研究結(jié)局包括以下任一指標：血紅蛋白水平、臨床總有效率和不良反應(yīng)等。所有研究的納入均由2 名研究者獨立進行，存在意見分歧時由3 名研究者討論決定納入。排除標準：重復發(fā)表的研究或者不符合上述納入標準的研究。

1.3 評價方法

采用Cochrane偏倚風險評估工具評估對納入的所有隨機對照試驗進行治療評價，主要從隨機序列產(chǎn)生，隨機化隱藏，是否采用盲法，是否具有完整的隨訪，是否具有使用意向治療分析分配方案等幾個方面對納入的研究進行質(zhì)量評價。

1.4 數(shù)據(jù)提取

從納入的研究中主要提取以下數(shù)據(jù)：第一作者，發(fā)表年份，研究類型，研究樣本量，年齡，性別比，治療后血紅蛋白水平、臨床總有效率和不良反應(yīng)等。主要結(jié)局指標為：治療后血紅蛋白水平、臨床總有效率和不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學方法

利用Review Manager 5.0軟件進行分析。采用平均差值(MD)、相對危險度(RR)及其95%CI為療效分析統(tǒng)計量，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。對納入研究結(jié)果間的統(tǒng)計學異質(zhì)性采用χ2檢驗，檢驗水平為α=0.10，同時采用I2對異質(zhì)性進行定量分析，當P≥0.1和I2≤50%時，認為研究結(jié)果間統(tǒng)計學異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；當P<0.1和I2>50%時，認為研究結(jié)果間統(tǒng)計學異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻

共檢索到文獻13 篇，依據(jù)納入和排除標準，最終納入13 項隨機對照試驗[6-18]、共納入1 198 例患者。其中11 項隨機對照試驗[6-11]均報道了益氣補血法對CRA(非化療相關(guān))患者的血紅蛋白水平的影響，共計1 008 例患者；10 項隨機對照試驗[7-9，12-18]均報道了益氣補血法對CRA(非化療相關(guān))患者的臨床總有效率，共計974 例患者；4 項隨機對照試驗[6，7，16，17]均報道了益氣補血法對CRA(非化療相關(guān))患者的不良反應(yīng)，共計328 例患者(見表1)。13 項隨機對照試驗[6-18]經(jīng)過Cochrane偏倚風險評估，均具有較低的偏倚，具體的質(zhì)量評價指標見圖1。

表1 納入文獻基本特征

Adequate squenece Generation為隨機序列的產(chǎn)生；Allocation concealment為分配方案隱藏；Bllinding為盲法；Incomplete outcome data addressed為結(jié)果數(shù)據(jù)發(fā)表不完整；Free of selective reporting為無選擇性報告；Free of other bias為無其他偏倚

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 對血紅蛋白水平的影響

11項隨機對照試驗[6-11]均報道了益氣補血法對CRA(非化療相關(guān))患者血紅蛋白水平的影響，共計1 008 例患者。Meta結(jié)果顯示：益氣補血法治療組患者的血紅蛋白水平顯著高于對照組[MD=4.57，95%CI(1.38～7.76)，P=0.005](見圖2)；各研究之間進行異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示異質(zhì)性較大(P<0.000 001，I2=97%)，采用隨機效應(yīng)模型分析?？紤]到治療周期和對照藥物的差異，進行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：治療周期為30 d以內(nèi)組，益氣補血法治療組患者的血紅蛋白水平顯著高于對照組[MD=8.72，95%CI(4.62～12.83)，P<0.000 1](見圖3)；各研究之間進行異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=97%)，采用隨機效應(yīng)模型分析；治療周期為30 d至2個月組，益氣補血法治療組患者的血紅蛋白水平略低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義[MD=-3.77，95%CI(-17.75～10.21)，P=0.60](見圖3)；各研究之間進行異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=97%)，用隨機效應(yīng)模型分析；治療周期大于2個月組，益氣補血法治療組患者的血紅蛋白水平顯著高于對照組[MD=2.92，95%CI(1.61～4.22)，P<0.000 1](見圖3)；各研究之間進行異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示無異質(zhì)性(P=0.48，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。對照藥物為EPO組，益氣補血法治療組患者的血紅蛋白水平顯著高于對照組[MD=3.85，95%CI(2.18～5.52)，P<0.000 01](見圖4)，各研究間進行異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=86%)，采用隨機效應(yīng)模型分析；對照藥物為鐵劑組，益氣補血法治療組患者的血紅蛋白水平略低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義[MD=6.68，95%CI(-14.49～27.85)，P=0.54](見圖4)，各研究之間進行異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=99%)，采用隨機效應(yīng)模型分析。

2.2.2 對臨床療效總有效率的影響

10 項隨機對照試驗[7-9，12-18]均報道了益氣補血法對CRA(非化療相關(guān))患者的臨床總有效率，共計974 例患者。Meta結(jié)果顯示：益氣補血法治療組患者的臨床總有效率顯著高于對照組[RR=1.31；95%CI(1.18～1.46)，P<0.000 1，I2=51%](見圖5)；各研究之間進行異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示有實質(zhì)異質(zhì)性(P=0.03；I2=51%)，采用隨機效應(yīng)模型分析。

2.2.3 對不良反應(yīng)的影響

4 項隨機對照試驗[6，7，16，17]均報道了益氣補血法對CRA(非化療相關(guān))患者的不良反應(yīng)，共計328 例患者。Meta結(jié)果顯示：益氣補血法治療組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率略低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.54；95%CI(0.29～0.99)；P=0.05](見圖6)，各研究之間進行異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示無異質(zhì)性(P=0.14，I2=45%)，采用固定效應(yīng)模型分析。

3 討 論

我們通過收集益氣補血法治療CRA(非化療相關(guān))患者的臨床隨機對照試驗，用Review manager 5.0軟件進行Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：益氣補血法治療組的血紅蛋白水平顯著高于對照組；益氣補血法治療組的總有效率顯著高于對照組；益氣補血法治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組相當。本研究初步證實益氣補血法治療可有效提高CRA(非化療相關(guān))患者的血紅蛋白水平和臨床總有效率，但由于存在一定的異質(zhì)性，我們根據(jù)治療周期和對照藥物進行了亞組分析，發(fā)現(xiàn)治療周期為1～2個月間和陽性藥物為鐵劑存在較高的異質(zhì)性。與此同時，我們還應(yīng)該考慮其他一些引起異質(zhì)性的因素(人種、國家地區(qū))，本文所納入的人群均為亞洲地區(qū)黃種人，易導致一定的發(fā)表偏倚。一些研究發(fā)現(xiàn)[19]，益氣補血法對CRA的臨床療效可能與其抗腫瘤作用和促血紅蛋白生成有關(guān)，例如：益氣補血法中的人參多糖可通過抑制腫瘤血管生成、誘導細胞凋亡和誘導腫瘤細胞分化等抑制腫瘤生長；益氣補血法中的黃芪多糖可激活T淋巴細胞、B淋巴細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞、細胞毒性T細胞、樹突狀細胞和其他免疫細胞，還能促進白細胞介素-1(IL-1)，IL-2，IL-6及干擾素和腫瘤壞死因子等分泌來增強機體的免疫功能，還能增強NK細胞活性，促進T淋巴細胞的轉(zhuǎn)運從而增強其抗腫瘤作用[20]。黃芪多糖與化療藥物聯(lián)用可改善非小細胞肺癌患者的生存質(zhì)量和生存期[21]。含黨參、黃芪和當歸等的中成藥和中藥湯劑在治療CRA(非化療相關(guān))方面應(yīng)用較多，當歸、白芍、熟地黃、阿膠等藥材也具有促血紅細胞生成作用[22]。研究發(fā)現(xiàn)[23]，在兔身上注射黨參湯藥可有效促進血紅細胞生成和提高血紅蛋白水平。研究發(fā)現(xiàn)[24]，白芷可刺激與造血相關(guān)的細胞和分子修復肝功能。由此可見，CRA患者應(yīng)用益氣補血法可有效增強其抗腫瘤作用和改善血虛證，具有較好的理論基礎(chǔ)，也與本Meta分析的結(jié)果一致。本Meta分析仍存在一定的局限性：本研究由于一些研究隨機分組方法、分配方案和盲法不清楚等，易導致發(fā)表偏倚；納入研究總的樣本量為1 198 例，樣本量較小，且所納入的人群均為亞洲地區(qū)黃種人，易導致一定的發(fā)表偏倚；臨床療效的評價標準不一致，易導致發(fā)表偏倚。

Mean Difference為平均差；Study or Subgroup為研究或分組；Mean為均數(shù)；SD為標準誤；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；IV，Random，95%CI為IV法隨機效應(yīng)模型95%可信區(qū)間；Total(95%CI)為95%可信區(qū)間；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗；Test for overall effect為總體效果檢驗

Mean Difference為平均差；Study or Subgroup為研究或分組；Mean為均數(shù)；SD為標準誤；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；IV，Random，95%CI為IV法隨機效應(yīng)模型95%可信區(qū)間；Total(95%CI)為95%可信區(qū)間；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗；Test for overall effect為總體效果檢驗

Mean Difference為平均差；Study or Subgroup為研究或分組；Mean為均數(shù)；SD為標準誤；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；IV，Random，95%CI為IV法隨機效應(yīng)模型95%可信區(qū)間；Total(95%CI)為95%可信區(qū)間；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗；Test for overall effect為總體效果檢驗

Mean Difference為平均差；Study or Subgroup為研究或分組；Mean為均數(shù)；SD為標準誤；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；IV，Random，95%CI為IV法隨機效應(yīng)模型95%可信區(qū)間；Total(95%CI)為95%可信區(qū)間；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗；Test for overall effect為總體效果檢驗

Risk Ratio為風險率；Study or subgroup為研究或分組；Events為例數(shù)；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；M-H，F(xiàn)ixed，95%CI為M-H法固定效應(yīng)模型95%可信區(qū)間；Total(95%CI)位95%可信區(qū)間；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗；Test for overall effect為總體效果檢驗

綜上所述，益氣補血法可有效治療腫瘤相關(guān)性貧血(非化療相關(guān))，可提高血紅蛋白水平和臨床總有效率，療效優(yōu)于EPO或鐵劑，且不良反應(yīng)少。由于納入樣本量較小，我們需要更多高質(zhì)量、全球性、多中心、大規(guī)模的隨機對照臨床試驗來進一步證實益氣補血法可有效治療腫瘤相關(guān)性貧血(非化療相關(guān))的有效性和安全性。