韓書賢，黃 歆，李 廷，付 周，江雨虹，羅 麗，李 慧，何 軍，宋良六

(四川省資陽市精神衛(wèi)生中心，四川 資陽 641300)

精神分裂癥是一種常見的、嚴重的慢性精神疾病，多起病于成年早期，患病率約為1%[1]。疾病給患者的專業(yè)技能和社會生活造成巨大損害，平均預(yù)期壽命減少10～20歲，其中心血管疾病是其壽命縮短的主要原因之一[2-3]。近年來，國內(nèi)外研究表明精神分裂癥患者代謝綜合征的發(fā)病率是正常人群的2～3倍，病程越長，代謝綜合征發(fā)病率越高[4]。伴有代謝綜合征的患者其冠心病發(fā)病率、心血管事件死亡率等均高于不伴代謝綜合征的患者[5]，代謝問題加劇了患者發(fā)生心血管疾病的風險。齊拉西酮治療精神分裂癥可顯著改善陽性、陰性、情感癥狀及認知功能，較少出現(xiàn)錐體外系不良反應(yīng)，不引起體重增加，對糖脂代謝和泌乳素也幾乎無影響，研究結(jié)果不盡一致[6-9]。本研究通過臨床對照研究，探討3種常用第二代抗精神病藥—齊拉西酮、利培酮和阿立哌唑?qū)穹至寻Y的療效和對糖脂代謝指標的影響，為精神分裂癥長程治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究對象 選取2016年12月至2019年12月在資陽市精神衛(wèi)生中心住院治療精神分裂癥患者。納入標準：(1)符合ICD-10中關(guān)于精神分裂癥的診斷標準；(2)陽性和陰性癥狀量表(PANSS)總分大于60分，其中7項陽性癥狀條目中評分大于或等于4分的條目必須大于或等于3項；(3)年齡18～65歲；(4)生物學父母均為漢族；(5)所有患者及家屬均同意參與本研究，本研究已經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準。排除標準：(1)患有嚴重的心臟、肝臟及腎臟疾病，嚴重的內(nèi)分泌疾病，嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，高血壓，血液疾病及青光眼等；(2)入組前有代謝相關(guān)異常；(3)同時服用除相應(yīng)藥物外其他抗精神病藥物。共納入患者90例，其中男61例，女29例，年齡20～63歲，平均(43.94±8.52)歲。采用隨機數(shù)字表法將患者分為齊拉西酮組、利培酮組和阿立哌唑組，每組各30例。

1.2方法

1.2.1治療方案 本研究治療觀察時間為12個月。用藥方案：(1)齊拉西酮組。齊拉西酮(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20061142，生產(chǎn)批號：20170801)起始劑量40 mg/d，用藥1周后增加至80～160 mg/d，每天2次，平均使用劑量(128.67±21.45)mg/d。(2)利培酮組。利培酮(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20050160，生產(chǎn)批號：20180301)初始劑量為1～2 mg/d，用藥1周后增加至2～6 mg/d，每天兩次，平均使用劑量(4.63±1.30)mg/d。(3)阿立哌唑組。阿立哌唑(成都康弘藥業(yè)集團股份有限公司，批準文號：國藥準字H20060521，生產(chǎn)批號：170627)初始劑量10 mg/d，用藥1周后增加至10～30 mg/d，每天1次，平均使用劑量(19.67±7.54)mg/d。治療期間可合并小劑量苯二氮類藥物和苯海索治療，不合并其他抗精神病藥物、心境穩(wěn)定期、抗抑郁藥物或電休克治療。

1.2.2體重指數(shù)(BMI)和糖脂代謝水平檢測 基線和治療第4周末、第8周末，治療后第1年測量各組患者體重，采血檢測血糖和血脂水平。各組患者均于檢查前一晚10點以后禁食，清晨空腹采集靜脈血5 mL，采用全自動生化分析儀和氧化酶法檢測空腹血糖(FBG)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度膽固醇(HDL-C)及低密度膽固醇(LDL-C)等。

1.2.3臨床評估 在基線、治療第4周末和第8周末時采用PANSS量表評估患者精神癥狀的嚴重程度。PANSS量表主要指標包括陽性癥狀分、陰性癥狀分、一般精神病理分。量表評估經(jīng)過一致性評價后，由兩名高年資主治醫(yī)生完成。

2 結(jié) 果

2.1各組患者一般資料比較 各組患者間性別、年齡、受教育年限和病程比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 各組患者一般資料比較

2.2各組患者不同時間點PANSS評分比較 基線時，三組間患者PANSS評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療第4周末和第8周末，三組患者PANSS評分較基線時明顯下降，差異均有統(tǒng)計學意義(F=227.199，P<0.01)；分組因素主效應(yīng)(F=1.121)及時間和分組交互作用(F=19.753)比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05或0.01)，即三組患者在不同時間點PANSS評分變化趨勢不同；第4周末，三組患者PANSS評分比較，差異有統(tǒng)計學意義(F=9.761，P<0.05)；利培酮組評分低于齊拉西酮組和阿立哌唑組，差異均有統(tǒng)計學意義(t=2.763、4.186，P<0.05)。第8周末，三組患者PANSS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(F=1.814，P>0.05)。見表2。

表2 各組患者不同時間點PANSS評分比較分)

2.3各組患者治療前后糖脂代謝指標和BMI比較 同組治療前后比較，齊拉西酮組和利培酮組TC水平較治療前顯著升高，利培酮組LDL-C水平較治療前顯著升高，利培酮組和阿立哌唑組BMI較治療前顯著升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療前，三組患者FBG、TG、TC、HDL-C、LDL-C和BMI水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療第1年后，三組患者TC、LDL-C和BMI水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；利培酮組TC水平顯著高于齊拉西酮組和阿立哌唑組，LDL-C水平和BMI顯著高于齊拉西酮組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；其他組間上述指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 各組患者治療前后糖脂代謝指標和BMI變化比較

3 討 論

精神分裂癥的發(fā)病危險因素尚未完全闡明，目前所有的抗精神病藥物都有阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮質(zhì)系統(tǒng)多巴胺D2受體的作用，進而發(fā)揮抗精神病的作用；但抗精神病藥物也不可避免地阻斷黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)和結(jié)節(jié)-漏斗系統(tǒng)多巴胺受體，產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)，其中患者代謝異常普遍存在，而代謝異常將增加冠心病、腦血管病及糖尿病等的發(fā)生風險[7-8]。第二代抗精神病藥對中腦-邊緣系統(tǒng)的作用比黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)的作用更具有選擇性，臨床作用譜廣，引發(fā)錐體外系反應(yīng)比率較小，在臨床上廣泛使用。

本研究探討齊拉西酮、利培酮和阿立哌唑治療精神分裂癥的效果和對糖脂代謝的影響。經(jīng)過治療8周后，各組患者PANSS評分均明顯降低，各組基線時和治療8周后PANSS評分無統(tǒng)計學意義，提示齊拉西酮、利培酮和阿立哌唑?qū)穹至寻Y的癥狀控制均有效。本研究發(fā)現(xiàn)，利培酮組患者在第4周后PANSS評分低于齊拉西酮組和阿立哌唑組，齊拉西酮組和阿立哌唑組PANSS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。由此可知，利培酮組在治療精神分裂癥時起效快于齊拉西酮和阿立哌唑，與趙晶媛等[9]研究結(jié)果一致。

不同種類的抗精神病藥物對糖脂代謝和體重增加的影響不同，氯氮平和奧氮平發(fā)生體重增加的風險較高，利培酮常有中等水平的體重增加，而齊拉西酮和阿立哌唑發(fā)生體重增加的風險較低，且沒有證據(jù)表明齊拉西酮和阿立哌唑可增加糖尿病的患病風險[10-11]。本研究發(fā)現(xiàn)，各組患者治療前后FBG水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示齊拉西酮、利培酮和阿立哌唑?qū)颊逨BG無明顯影響。既往研究發(fā)現(xiàn)，在青少年人群中抗精神病藥物治療存在肥胖和胰島素抵抗，奧氮平、利培酮和阿立哌唑治療6周后患者體重均有上升，但奧氮平組患者體質(zhì)量升高顯著高于利培酮組和阿立哌唑組[12]。而本研究發(fā)現(xiàn)，利培酮組和阿立哌唑組患者治療后BMI較治療前均明顯升高，提示利培酮和阿立哌唑可引起體重增加，齊拉西酮對體重增加的影響顯著低于利培酮組和阿立哌唑組。本研究脂代謝指標分析提示，3種藥物對TG和HDL-C無明顯影響，利培酮可引起TC和LDL-C水平升高，齊拉西酮可引起TC升高；治療后三組比較，利培酮組TC升高顯著高于齊拉西酮組和阿立哌唑組，利培酮組LDL-C水平升高顯著高于齊拉西酮組。肥胖可能導(dǎo)致各種不良的生理反應(yīng)，如胰島素抵抗和糖脂代謝改變等，抗精神病藥物可使患者體重增加，利培酮發(fā)生精神分裂癥患者體重增加的風險較齊拉西酮更高，發(fā)生脂代謝紊亂的風險高于齊拉西酮和阿立哌唑，與GMEZ-REVUELTA等[13]的研究結(jié)果一致。因此，全面考慮多種因素，制定個體化治療方案，針對藥物治療患者應(yīng)早期采取干預(yù)措施，改善生活方式和規(guī)范飲食，早日積極參加康復(fù)鍛煉，對預(yù)防代謝異常極為重要。

本研究提示，齊拉西酮、利培酮和阿立哌唑可有效改善精神分裂癥患者的精神癥狀，3種藥物療效相當，但利培酮對患者精神癥狀起效時間較早，齊拉西酮和阿立哌唑起效時間無明顯差異。利培酮可能導(dǎo)致精神分裂癥患者TC和LDL-C水平升高和體重增加，齊拉西酮對LDL-C和體重影響較小。本研究的不足：(1)未考慮精神分裂癥患者臨床特征與代謝異常可能存在的密切關(guān)系，如陽性癥狀嚴重程度與瘦素水平、陰性癥狀減少對身體的關(guān)注和焦慮抑郁情緒引起的垂體軸分泌異常[14]；(2)納入本研究的患者受教育年限平均水平偏低和病程較長，可能會導(dǎo)致研究結(jié)果與真實情況存在偏倚；(3)本研究每組樣本量過小，研究結(jié)果不夠深入，且未按性別和體重分層研究。今后將針對上述不足進一步完善后續(xù)研究。