李 平，肖楸鈳，盧衛(wèi)忠，代震宇

(重慶市中醫(yī)院骨傷科，重慶 400021)

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)是一種對(duì)嚴(yán)重創(chuàng)傷性事件的病態(tài)反應(yīng),主要表現(xiàn)為持續(xù)的警覺性增高、創(chuàng)傷性體驗(yàn)的反復(fù)重現(xiàn)和對(duì)刺激有關(guān)情景的持續(xù)性回避三大核心癥狀[1]。由于PTSD患者的初期臨床特征絕大多數(shù)僅表現(xiàn)為一過性的精神癥狀，因此，首診的外科醫(yī)生常常由于重視患者創(chuàng)傷疾病本身而忽略了可能發(fā)生PTSD的情況，從而使PTSD出現(xiàn)一個(gè)較高的發(fā)病率[2]。就骨科醫(yī)護(hù)人員而言，對(duì)于骨科創(chuàng)傷患者創(chuàng)傷后或術(shù)后精神障礙者，尤其老年患者，患者依從性差，術(shù)后功能鍛煉難以實(shí)現(xiàn)，術(shù)后煩躁或抑郁造成行為失當(dāng)而致手術(shù)內(nèi)固定材料斷釘/斷板情況，需二次手術(shù)，以及給臨床護(hù)理及家屬陪護(hù)造成巨大困難等，使得防治PTSD成為目前骨科創(chuàng)傷醫(yī)生面臨的難點(diǎn)之一。

雖然目前對(duì)于PTSD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但是對(duì)PTSD相關(guān)發(fā)生機(jī)制的研究顯示,PTSD患者伴腦部結(jié)構(gòu)與功能改變,神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的失調(diào),心理生理異常及軀體癥狀或疾病不斷增加[3]。其中，下丘腦-垂體-腎上腺素軸(HPA軸)和神經(jīng)遞質(zhì)變化是PTSD發(fā)生的重要神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)[4-6]。研究證實(shí)許多促炎性細(xì)胞因子有增強(qiáng)HPA軸活動(dòng)的作用：其中白細(xì)胞介素-1(IL-1)對(duì)HPA軸有很強(qiáng)的興奮作用，刺激下丘腦和垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素及其釋放激素(CRH)，靜脈注射IL-1可刺激下丘腦室旁核表達(dá)CRH；IL-6、干擾素也可激活HPA軸；IL-2、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)可促進(jìn)杏仁核和海馬釋放下丘腦視上核和CRH[7-9]?？梢娧仔苑磻?yīng)釋放的促炎性細(xì)胞因子如IL-1、IL-6和TNF具有啟動(dòng)HPA軸活動(dòng)的效應(yīng)。由此可見，針對(duì)上述HPA軸干預(yù)為PTSD的防治提供了一種可行的方案。

環(huán)氧化酶-2(COX-2)為誘導(dǎo)型環(huán)氧化酶，其在正常組織中較少表達(dá)，當(dāng)機(jī)體收到致炎刺激后，組織中COX-2會(huì)快速表達(dá)并激活一系列促炎介質(zhì)，最終如瀑布效應(yīng)產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、TNF-α等)[10-12]。塞來昔布是一種合成化學(xué)物，可以特異性地抑制COX-2，從而有效抑制機(jī)體細(xì)胞中炎性因子產(chǎn)生[13-14]。因此，本文擬觀察利用COX-2抑制劑塞來昔布防治老年髖部骨折患者PTSD的作用及對(duì)精神心理行為的影響。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對(duì)象 選取2018年1月至2020年6月于本院骨科住院的髖部骨折患者120例。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡大于或等于65歲，自愿參加本研究；(2)神志清楚、病情平穩(wěn)；(3)近1月內(nèi)未服用其他抗炎鎮(zhèn)痛類藥物；(4)近1年內(nèi)無其他重大的應(yīng)激事件發(fā)生；(5)文化程度不影響對(duì)問卷的理解；(6)患者及其監(jiān)護(hù)人知情并同意；(7)本研究經(jīng)所有患者同意，并經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意并授權(quán)。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并顱腦、胸腹臟器損傷者；(2)精神疾病和精神發(fā)育遲滯者；(3)就診者或其監(jiān)護(hù)人不同意參與者；(4)病情加重或情緒激動(dòng)無法接受調(diào)查者。

1.1.4分組 將入選患者隨機(jī)均分為A、B、C三組。A組為塞來昔布高劑量試驗(yàn)組，B組為塞來昔布低劑量試驗(yàn)組，C組為空白對(duì)照組，各組40例。

1.2研究方法

1.2.1各組治療方案 A組患者口服塞來昔布(輝瑞制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào):J20140072)0.2 g，每天2次，連續(xù)4周；B組患者口服塞來昔布0.2 g，每天1次，連續(xù)4周；C組患者入院后口服安慰劑，每天2次，連續(xù)4周。

1.2.2IL-1、IL-6炎癥介質(zhì)檢測(cè) 分別于患者入院后第1、2、4周3個(gè)時(shí)間點(diǎn)取患者血液，檢測(cè)IL-1及IL-6水平。人IL-1β及人IL-6酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑盒購自欣博盛生物有限公司。

1.2.3PTSD診斷及精神心理行為隨訪 根據(jù)PTSD篩查量表平民版(PCL-C)于入院后4、24周分別進(jìn)行PTSD診斷；患者入院后4、24周，利用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)進(jìn)行患者創(chuàng)傷后的精神心理行為隨訪。

1.2.3.1PCL-C PCL-C為常用的PTSD篩查工具，該量表共包含17個(gè)條目，分別與美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)等4版(DSM-IV)中關(guān)于 PTSD 診斷標(biāo)準(zhǔn)中的 17 個(gè)癥狀對(duì)應(yīng),分為3個(gè)維度，即再體驗(yàn)癥狀群(5個(gè)條目)、回避/麻木癥狀群(7 個(gè)條目)、警覺性增高癥狀群(5 個(gè)條目)。采用Likert-5級(jí)計(jì)分，根據(jù)自我對(duì)創(chuàng)傷性事件的感受“從無”“輕度”“中度”“偏重”“嚴(yán)重”依次計(jì)分，得分17～85分，陽性標(biāo)準(zhǔn)分別為：第l～5項(xiàng)的再體驗(yàn)癥狀群中任1項(xiàng)陽性；第6～12項(xiàng)的回避/麻木癥狀群中任3項(xiàng)陽性；第13～17項(xiàng)的警覺性增高癥狀群中任2項(xiàng)陽性。3個(gè)癥狀群均篩查陽性者符合PTSD癥狀標(biāo)準(zhǔn)。將各條目評(píng)分匯總后得到量表總分，分?jǐn)?shù)越高提示患者PTSD可能性越大[15]。

1.2.3.2HAMA HAMA共14個(gè)項(xiàng)目，采用(0～4)五級(jí)評(píng)分法。各級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：無、輕、中等、重、極重。如果總分小于6分表示無焦慮；6～<14分表示可能有焦慮；14～<21分表示肯定有焦慮；21～<29分表示肯定有明顯焦慮；≥29分表示可能為嚴(yán)重焦慮。HAMA分軀體性和精神性兩大類因子結(jié)構(gòu)。其總分評(píng)定的信度系數(shù)r為0.93，各單項(xiàng)癥狀評(píng)分信度系數(shù)r為0.83～1.00，P值均小于0.01[16]。

1.2.3.3HAMD HAMD共24個(gè)項(xiàng)目。大部分項(xiàng)目采用(0～4)五級(jí)評(píng)分法，各級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：無、輕、中等、重、極重。少部分項(xiàng)目采用(0～2)三級(jí)評(píng)分法，各級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：無、輕中度、重度。如果總分小于或等于8分表示無抑郁；>8～<20分表示輕度抑郁；20～<35分表示中等抑郁；超過35分表示可能為嚴(yán)重抑郁。HAMD以總粗分和因子分2種方式計(jì)分，HAMD可歸納為7類因子結(jié)構(gòu)：(1)焦慮/軀體化；(2)體重；(3)認(rèn)知障礙；(4)日夜變化；(5)阻滯；(6)睡眠障礙；(7)絕望感。因子分可以更為簡(jiǎn)捷、清晰地反映患者的實(shí)際特點(diǎn)。其總分評(píng)定的信度系數(shù)r為0.88～0.99，P<0.01[17]。

1.2.4心理測(cè)量分析工具 把HAMD、HAMA結(jié)果錄入上海惠誠(chéng)公司提供的心理測(cè)驗(yàn)綜合軟件系統(tǒng)(成人心理測(cè)驗(yàn)系統(tǒng))5.0 版，進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1患者一般資料 120例老年髖部骨折患者中男52例，平均年齡(75.78±12.67)歲；女68例，平均年齡(69.67±14.39)歲。

2.2各組IL-1、IL-6水平比較 三組患者在入院第1周時(shí)IL-1、IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；入院第2周時(shí)A、B組IL-1、IL-6水平較C組明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；入院第4周時(shí)，三組患者IL-1、IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1、2。

2.3三組患者PCL-C評(píng)分比較 入院第4周，A、B、C組有一定程度PTSD癥狀的發(fā)生率分別為15.0%(6/40)、22.5%(9/40)、20.0%(8/40)，三組患者PCL-C 總分及各因子得分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見圖1。入院第24周，A、B、C組有一定程度PTSD癥狀的發(fā)生率分別為0、0、10.0%(4/40)，A、B組患者PCL-C 總分及各因子得分均低于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見圖2。但隨訪期內(nèi)，各組患者PCL-C總分均未達(dá)到明顯PTSD癥狀的標(biāo)準(zhǔn)。

表1 各時(shí)間點(diǎn)各組IL-1水平比較

表2 各時(shí)間點(diǎn)各組IL-6水平比較

圖1 入院第4周時(shí)三組患者PCL-C 總分及各因子得分比較

與A組比較，aP<0.05；與B組比較，bP<0.05。

2.4三組患者HAMA得分比較 入院第4周，三組患者HAMA總分及各因子得分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見圖3；入院第24周，A、B組患者HAMA總分及各因子得分均低于C組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見圖4。

2.5三組患者HAMD得分比較 入院第4周，三組患者HAMD總分及各因子得分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見圖5；入院第24周，A、B組患者HAMD總分及各因子得分均低于C組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見圖6。

圖3 入院第4周時(shí)三組患者HAMA 總分及各因子得分比較

與A組比較，aP<0.05；與B組比較，bP<0.05。

圖5 入院第4周時(shí)三組患者HAMD 總分及各因子得分比較

與A組比較，aP<0.05；與B組比較，bP<0.05。

3 討 論

PTSD是指?jìng)€(gè)體存在暴露于無法承受的創(chuàng)傷事件后，形成了與創(chuàng)傷有關(guān)的插入性思維和記憶，持續(xù)性逃避創(chuàng)傷相關(guān)刺激.并表現(xiàn)出增長(zhǎng)的警覺狀態(tài)，其常常嚴(yán)重影響心理和社會(huì)功能[1]。根據(jù)美國(guó)精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第五版規(guī)定[18]，PTSD的診斷發(fā)生在創(chuàng)傷4周之后，因此，創(chuàng)傷后4周以內(nèi)首診的創(chuàng)傷醫(yī)生對(duì)該疾病可能發(fā)生的PTSD進(jìn)行干預(yù)顯得尤為重要。過去對(duì)骨折創(chuàng)傷患者PTSD的研究多集中于中青年患者，而對(duì)老年骨折患者的相關(guān)報(bào)道較少。因此，本文由首診的創(chuàng)傷醫(yī)生通過收集老年髖部骨折患者，觀察了選擇性COX-2抑制劑對(duì)患者可能發(fā)生的PTSD防治作用及對(duì)患者精神心理行為的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，根據(jù)PCL-C標(biāo)準(zhǔn)，在120例老年髖部骨折患者中均無明顯PTSD癥狀患者；塞來昔布可有效地降低老年髖部骨折患者IL-1、IL-6水平，同時(shí)其可有效地緩解老年髖部骨折患者應(yīng)激癥狀及焦慮、抑郁不良情緒。

本研究結(jié)果顯示，在120例老年髖部骨折患者中具有明顯PTSD癥狀者為0。可能由于本文收集的老年患者絕大多數(shù)為低能量損傷導(dǎo)致的髖部骨折，且受到病例樣本量限制的原因。但是，髖部骨折創(chuàng)傷仍然會(huì)導(dǎo)致老年患者出現(xiàn)有一定程度的PTSD癥狀：在入院第4周時(shí)，一定程度PTSD癥狀的患者為23例(19.17%)；入院第24周時(shí)出現(xiàn)一定程度PTSD癥狀的患者為4例(3.33%)。此結(jié)果也說明具有一定程度PTSD癥狀可能會(huì)隨著骨折創(chuàng)傷的修復(fù)而逐漸減輕或消失。然而，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。另外，根據(jù)本研究中各組老年髖部骨折患者的PTSD發(fā)病率無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的結(jié)果，不能得出塞來昔布具有明確降低PTSD發(fā)病率的作用。

炎癥介質(zhì)在焦慮、抑郁等情感類疾病中扮演著重要的角色。呂竹青等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在老鼠抑郁癥模型中，炎癥介質(zhì)升高，經(jīng)電針治療后炎癥介質(zhì)明顯降低且抑郁癥緩解，他們認(rèn)為電針調(diào)節(jié)血清中炎癥介質(zhì)含量可能是其治療抑郁癥的機(jī)制之一。張載福等[20]通過檢測(cè)及比較單相抑郁障礙、雙相抑郁障礙及健康對(duì)照者血清IL-6水平；采用HAMD評(píng)定單相與雙相抑郁發(fā)作患者抑郁癥狀，分析血清IL-6水平與HAMD評(píng)分的關(guān)系后認(rèn)為，單相與雙相抑郁發(fā)作患者血清IL-6水平顯著升高，并與其病情的嚴(yán)重程度一致。本研究結(jié)果也顯示，三組患者在創(chuàng)傷后第1周，炎癥介質(zhì)IL-1、IL-6水平明顯升高。在第2周時(shí)A、B組炎癥介質(zhì)IL-1、IL-6水平較C組明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明選擇COX-2抑制劑塞來昔布可以有效降低炎癥介質(zhì)IL-1、IL-6的水平。

創(chuàng)傷伴發(fā)的情感類疾病較多，常見的包括PTSD、急性應(yīng)激反應(yīng)、焦慮與抑郁等。盡管本研究中未發(fā)現(xiàn)具有明顯癥狀的PTSD患者，但結(jié)果也提示在入院第4周時(shí)，A、B、C組有一定程度PTSD癥狀的發(fā)生率分別為15.0%(6/40)、22.5%(9/40)、20.0%(8/40)；入院第24周時(shí)，A、B、C組有一定程度PTSD癥狀的發(fā)生率分別為0、0、10.0%(4/40)。A、B組在24周時(shí)一定程度PTSD的發(fā)生率較C組明顯降低。說明塞來昔布在一定程度上可以緩解創(chuàng)傷后一些應(yīng)激癥狀，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。同時(shí)，本研究通過HAMA、HAMD調(diào)查隨訪了患者精神心理行為，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，入院后第4周，三組患者HAMA、HAMD得分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；到第24周時(shí)，A、B組患者HAMA、HAMD 總分及各因子得分均低于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明塞來昔布可以有效緩解老年髖部骨折患者的焦慮、抑郁不良情緒。既往臨床試驗(yàn)也證明塞來昔布作為輔助治療對(duì)雙相情感障礙患者的抑郁或混合發(fā)作可產(chǎn)生快速抗抑郁藥的效應(yīng)[21]。雙盲法試驗(yàn)表明，瑞波西丁加用塞來昔布比單用瑞波西丁顯著改善HAMA、HAMD評(píng)分結(jié)果，提示在重癥抑郁治療中加用塞來昔布具有良好效果[22]。MAILER等[23]系統(tǒng)報(bào)道了用COX-2抑制劑治療抑郁癥患者取得較好治療效果，并提出未來對(duì)抗抑郁藥機(jī)制研究應(yīng)包括具有抗炎癥介質(zhì)作用的物質(zhì)研究，如COX-2抑制劑。

綜上所述，本文通過觀察塞來昔布對(duì)老年髖部骨折患者可能發(fā)生的PTSD的防治作用及對(duì)精神心理行為的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，塞來昔布可有效降低老年髖部骨折患者IL-1、IL-6水平，同時(shí)可以有效緩解老年髖部骨折患者應(yīng)激癥狀及焦慮、抑郁不良情緒。提示塞來昔布可以改善創(chuàng)傷后患者精神心理行為，為將來創(chuàng)傷后伴發(fā)情感類障礙的防治提供了新的臨床思路。