袁曉雨，張鐵栓

（鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南 鄭州 450014）

0 引言

重癥肺炎是指患者除肺炎外，同時(shí)伴有呼吸系統(tǒng)衰竭和（或）其他系統(tǒng)受累。資料表明，我國(guó)重癥肺炎病死率可達(dá)20%～50%，感染的病原菌主要為革蘭陰性菌、革蘭陽(yáng)性菌及真菌[1]。重癥肺炎患者一般病情危重，進(jìn)展急迫，可誘發(fā)多器官功能衰竭，是感染性疾病導(dǎo)致死亡的重要原因。重癥肺炎起病過(guò)程除病原體本身的侵襲或其產(chǎn)物所致?lián)p傷外，微生物的入侵激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)烈且復(fù)雜的免疫反應(yīng)，這一過(guò)程有多種炎癥介質(zhì)及細(xì)胞參與，這些因子的表達(dá)與重癥肺炎患者出現(xiàn)嚴(yán)重?cái)⊙Y乃至死亡等不良結(jié)局有關(guān)[2]。檢測(cè)相關(guān)的介質(zhì)及細(xì)胞變化可為臨床診斷、療效評(píng)估及預(yù)后判斷提供依據(jù)。降鈣素原（PCT）對(duì)細(xì)菌感染具有具有較高的敏感性與特異性，是反應(yīng)細(xì)菌感染和炎癥反應(yīng)的重要生物標(biāo)志物[3]。白細(xì)胞介素-6（IL-6）在急性炎癥反應(yīng)中處于中心地位，是固有免疫系統(tǒng)對(duì)于損傷和刺激的最初反應(yīng)所表達(dá)的重要細(xì)胞因子。血小板是參與內(nèi)源性免疫和獲得性免疫的重要組成成分，其變化與感染性疾病嚴(yán)重性相關(guān)[4]。血小板分布寬度（PDW）是反映血小板體積變異的參數(shù)，該參數(shù)越大表明血小板體積分布越懸殊。目前PDW 已經(jīng)成為血常規(guī)檢測(cè)中的常見(jiàn)參數(shù)，并在感染性炎癥的發(fā)生與進(jìn)展發(fā)揮重要作用[5]。本研究旨在探究重癥肺炎患者血清PCT、IL-6 及PDW 的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)對(duì)判斷重癥肺炎患者預(yù)后的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月至2020 年7 月于鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院住院治療的符合標(biāo)準(zhǔn)的重癥肺炎患者60例?；颊呔凑粘Ｒ?guī)檢測(cè)感染指標(biāo)、X 線胸片、胸部CT，結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查，及時(shí)診斷重癥肺炎，所有患者一經(jīng)確診立即給予經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療、祛痰止咳、解痙平喘、退熱、鎮(zhèn)靜、氧療及營(yíng)養(yǎng)支持等治療。10d 后依據(jù)臨床療效分為好轉(zhuǎn)組與惡化組。好轉(zhuǎn)組：癥狀及體征消失或好轉(zhuǎn)減輕，胸部影像學(xué)改善或無(wú)明顯加重；惡化組：癥狀及體征持續(xù)或加重，胸部影像學(xué)表現(xiàn)加重，或出現(xiàn)累及其他系統(tǒng)的嚴(yán)重并發(fā)癥。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016 年版）》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②年齡＞18 周歲；③病歷資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他感染；②惡性腫瘤；③伴有其他類型影響血小板相關(guān)參數(shù)疾病，入院前2周有大量失血史、輸注血小板或使用升血小板藥物，服用抗凝或抗血小板藥物；④病原學(xué)證據(jù)證實(shí)以非細(xì)菌感染為主；⑤嚴(yán)重肝腎功能異常。

1.2 觀察指標(biāo)與方法

收集患者的臨床資料，包括年齡、性別等基本信息，以確診重癥肺炎的時(shí)間為起點(diǎn)收集第1、3、5、7、9d 的相關(guān)化驗(yàn)指標(biāo)：PCT、IL-6、PLT、MPV、P-LCR、PDW、CRP、WBC、中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)，并計(jì)算其變化率，如某日PCT 變化率=（確診當(dāng)日PCT 值-某日當(dāng)天PCT 值）/確診首日PCT 值×100%。比較兩組患者的上述指標(biāo)，分析各指標(biāo)預(yù)測(cè)重癥肺炎預(yù)后的價(jià)值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用 SPSS 24.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）〔M（Q L，Q U）〕表示，采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。繪制受試者工作特征曲線（ROC），判定各指標(biāo)對(duì)重癥肺炎患者臨床轉(zhuǎn)歸的評(píng)估價(jià)值，計(jì)算ROC 曲線下面積（AUC）。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

共納入重癥肺炎患者60 例，根據(jù)臨床療效及預(yù)后分為好轉(zhuǎn)組39 例，惡化組21 例。兩組患者確診當(dāng)日的年齡、性別、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)、CRP 之間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者確診當(dāng)日一般情況比較

2.2 兩組患者PCT、PCT 變化率的比較

確診當(dāng)日惡化組PCT 水平低于好轉(zhuǎn)組（P＜0.05），確診3 d 兩組患者PCT 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)好轉(zhuǎn)組PCT 水平逐漸下降，而惡化組PCT 水平始終保持較高的水平，確診5、7、9d，兩組之間PCT 水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見(jiàn)表2。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)好轉(zhuǎn)組PCT 變化率始終維持在較高水平并逐漸升高，而惡化組PCT變化率水平始終較低，好轉(zhuǎn)組降鈣素原變化率水平始終高于惡化組，兩者之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表3。

表2 兩組患者各時(shí)段血清PCT 水平比較〔M（QL，QU）〕

表3 兩組患者不同時(shí)段血清PCT 變化率水平比較〔M（QL，QU）〕

2.3 兩組患者IL-6 水平比較

兩組患者確診1、3、5d 血清IL-6 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)好轉(zhuǎn)組血清IL-6水平逐漸下降，而惡化組血清IL-6 始終維持較高水平，并出現(xiàn)增高的趨勢(shì)。確診的7、9d，兩組之間IL-6 水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不同時(shí)段血清IL-6 水平比較〔M（QL，QU）〕

2.4 兩組患者PDW 比較

兩組患者血清PDW 水平在確診的1、3d 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），第5、7、9d 兩組患者的PDW 水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）,詳見(jiàn)表5。

表5 兩組患者不同時(shí)段PDW 水平比較〔M（QL，QU）〕

2.5 不同指標(biāo)對(duì)重癥肺炎患者預(yù)后評(píng)估的ROC 曲線分析

隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)各指標(biāo)的AUC 值越大，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PCT、IL-6 及PDW 對(duì)重癥肺炎患者預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，各指標(biāo)預(yù)測(cè)價(jià)值：PCT＞ IL-6＞PDW，計(jì)算降鈣素原變化率對(duì)重癥肺炎患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值最佳。9d PCT 變化率的AUC 值最大為0.984，對(duì)重癥肺炎預(yù)后的評(píng)估價(jià)值最高。上述指標(biāo)的聯(lián)合檢測(cè)可近一步提高評(píng)估的準(zhǔn)確性，其中確診第9d PCT 變化率及IL-6 的聯(lián)合檢測(cè)的AUC 值為0.995，詳見(jiàn)表6，圖1。

表6 部分指標(biāo)對(duì)重癥肺炎預(yù)后的評(píng)估價(jià)值

圖1 部分指標(biāo)預(yù)測(cè)重癥肺炎預(yù)后的ROC 曲線

3 討論

重癥肺炎是一種呼吸內(nèi)科的常見(jiàn)疾病，同時(shí)也是人類最常見(jiàn)的重癥感染性疾病，病原體侵入機(jī)體后誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，引起全身炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重者可致急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），多器官功能衰竭甚至死亡，這一系列過(guò)程往往來(lái)勢(shì)兇猛，進(jìn)展迅速[7]。目前肺炎的診斷及病情評(píng)估依賴于臨床表現(xiàn)，血清學(xué)檢驗(yàn)如血常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白等及影像學(xué)檢查，鑒于重癥肺炎進(jìn)展迅速、來(lái)勢(shì)兇猛，依靠這些檢查檢驗(yàn)結(jié)合臨床醫(yī)師的主觀判斷難以對(duì)重癥肺炎的嚴(yán)重程度準(zhǔn)確定義，無(wú)法精確的指導(dǎo)治療改善患者預(yù)后。目前肺部感染嚴(yán)重程度的評(píng)估可依靠PSI、CURB-65、A-DROP 等相關(guān)評(píng)分，各種評(píng)分系統(tǒng)的價(jià)值已在臨床診療中已得到證明[8-9]，但目前仍然缺乏較為客觀、一致、簡(jiǎn)便的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，所以現(xiàn)實(shí)中重癥肺炎的病死率仍高。由于上述方法仍難以精確評(píng)估重癥肺部感染患者的預(yù)后及病情進(jìn)展的過(guò)程，因此積極探索早期、精確的預(yù)測(cè)指標(biāo)或方法，對(duì)于指導(dǎo)重癥肺炎治療，提高患者治愈率具有重要的意義。

降鈣素原為降鈣素的前體，正常人可由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞少量分泌，通常含量少于0.05ng/mL，一般不超過(guò)0.3ng/mL。在細(xì)菌感染引起的促炎癥反應(yīng)刺激下，PCT 水平可升高，其升高要早于臨床常用的一些感染標(biāo)志物，對(duì)于鑒別發(fā)熱患者的病因及病原學(xué)，指導(dǎo)抗生素的使用具有一定價(jià)值。重癥肺炎的主要病因是細(xì)菌感染，這是PCT 及其相關(guān)指標(biāo)用于重癥肺炎預(yù)后評(píng)估的理論基礎(chǔ)，相比于CRP 等其他炎癥指標(biāo)PCT 在診斷與檢測(cè)感染等方面更具優(yōu)勢(shì)，目前臨床上已證實(shí)了其與重癥肺炎診斷，感染嚴(yán)重程度及患者預(yù)后密切相關(guān)[10-11]。鑒于PCT 在重癥肺炎的診治中的重要價(jià)值，加之半衰期短的特點(diǎn)，對(duì)其進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可用于重癥肺炎的診治及預(yù)后評(píng)估[12]。在針對(duì)其他感染性疾病的研究中也證實(shí)了動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)降鈣素原的臨床意義[13-15]。在炎癥反應(yīng)中，IL-6 的升高早于其他炎癥介質(zhì)，可用來(lái)輔助急性感染的早期診斷，動(dòng)態(tài)觀察IL-6 水平變化有助于了解感染性疾病的進(jìn)展以及對(duì)治療的反應(yīng)[16]。肺炎患者血小板的變化與疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)[4,17-18]，重癥肺炎患者存在明顯的血管內(nèi)皮損傷，加之病原體感染的刺激及其引起的炎癥因子釋放等途徑可使血小板激活，激活的血小板會(huì)釋放大量活化產(chǎn)物，在繼續(xù)推動(dòng)血小板聚集、黏附的同時(shí)，還可啟動(dòng)凝血系統(tǒng)，加重炎癥反應(yīng)，并引發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血、多器官功能衰竭等增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，血小板的活化程度與上述不良事件的發(fā)生密切相關(guān)[19]。PDW 是反映血小板大小均一性的指標(biāo)，可從一定程度上反應(yīng)血小板的活化，當(dāng)機(jī)體遭受各種刺激時(shí)，外周血血小板被破壞，刺激骨髓巨核細(xì)胞增殖分化成血小板，新生血小板體積較大導(dǎo)致PDW 繼發(fā)升高[20-21]。本研究通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PCT、IL-6、PDW 水平發(fā)現(xiàn)，確診重癥肺炎之初，兩組患者各指標(biāo)之間差異不明顯，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組患者血清PCT 水平及PCT 變化率、IL-6及逐漸顯示出差異，好轉(zhuǎn)組患者PCT、IL-6 水平逐漸下降，惡化組患者PCT、IL-6 水平始終保持較高狀態(tài)，好轉(zhuǎn)組患者PCT 變化率持續(xù)升高且明顯高于惡化組，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)兩組患者PDW 水平出現(xiàn)差異，好轉(zhuǎn)組PDW 低于惡化組。ROC 曲線分析顯示，各指標(biāo)預(yù)測(cè)價(jià)值：PCT ＞ IL-6＞ PDW，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，各指標(biāo)對(duì)重癥肺炎預(yù)后評(píng)估的AUC逐漸增大，敏感度和特異度更佳，說(shuō)明連續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)以上指標(biāo)更有利于判斷重癥肺炎的預(yù)后，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可提高預(yù)測(cè)價(jià)值，上述指標(biāo)聯(lián)合監(jiān)測(cè)和分析在重癥肺炎預(yù)后的評(píng)估中具有更高的效能。

綜上所述，重癥肺炎患者PCT、IL-6 及PDW 的水平與預(yù)后有關(guān)，PCT、IL-6 及PDW 的較高水平提示重癥肺炎患者感染控制不佳，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PCT 對(duì)評(píng)估重癥肺炎預(yù)后有良好的價(jià)值，分析PCT 變化率比單純關(guān)注PCT 更具價(jià)值，IL-6 與PDW 的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)對(duì)判斷重癥肺炎預(yù)后有一定價(jià)值，同時(shí)監(jiān)測(cè)以上指標(biāo)并聯(lián)合分析有助于更好的評(píng)估重癥肺炎的預(yù)后，對(duì)治療方案的及時(shí)調(diào)整及治愈率提高具有指導(dǎo)意義。