張銀剛

（河北燕達(dá)陸道培醫(yī)院 藥劑科，河北 三河 065201）

0 引言

白血病是血液系統(tǒng)惡性疾病，是由于造血組織中某一血細(xì)胞系統(tǒng)過度增生，在機(jī)體各大組織器官中浸潤(rùn)，引發(fā)一系列臨床癥狀。急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）是常見急性白血病類型，約占白血病發(fā)病的70%～85%[1]?；熓茿LL 主要治療方法，但化療劑量的把握較為困難，若化療不足，則病情緩解不徹底或無法緩解、甚至復(fù)發(fā)，而過度化療又明顯增加了藥物毒性、降低生活質(zhì)量，甚至死亡[2]。大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）的ALL 化療方案中的重要組成藥物，對(duì)改善預(yù)后、提高長(zhǎng)期無病生存率具有重要意義。但HD-MTX 存在毒性大、個(gè)體代謝差異顯著、治療指數(shù)低等缺點(diǎn)，部分患者可因藥物排泄緩慢導(dǎo)致血藥濃度升高，使得不良反應(yīng)發(fā)生率高，甚至造成死亡。本研究進(jìn)一步分析HD-MTX 治療ALL 的不良反應(yīng)，現(xiàn)匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019 年7 月至2019 年12 月在我院血液科治療的60 例ALL 患者的臨床資料。男32 例，女28 例，年齡3～65 歲，平均（25.3±10.8）歲；所有患者均符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]中ALL 診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)骨髓穿刺檢查確診，均為初治，在誘導(dǎo)緩解及鞏固化療之后應(yīng)用HD-MTX 預(yù)防髓外白血??；按疾病分型，標(biāo)危型12 例，中危型18例，高危型30 例。

1.2 方法

所有患者根據(jù)危險(xiǎn)度分層治療，行VDLP 方案誘導(dǎo)緩解治療；行CAM 方案強(qiáng)化治療；完成VDLP方案和CAM 方案后休息1-3 周，復(fù)查血常規(guī)恢復(fù)情況，若白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥3.0×109/L、中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)＞1.5×109/L，肝腎功能均正常，達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)后，行HD-MTX+甲酰四氫葉酸鈣（CF）方案預(yù)防性鞏固治療，預(yù)防髓外白血病，10d 為1 個(gè)療程，共治療3 個(gè)療程[4]。不同危險(xiǎn)程度的MTX 用量不同，低危者2.0g/m2，標(biāo)危者3.0g/m2，高危者5.0g/m2，在30min 內(nèi)快速靜脈滴注突擊量（總劑量的1/6），剩余劑量在23.5h 內(nèi)滴注完成，同時(shí)在完成突擊量后鞘內(nèi)注射MTX、阿糖胞苷、地塞米松三聯(lián)藥物1 次。在HD-MTX 用藥1～4d 內(nèi)進(jìn)行水化和堿化，水化量3000mL/（m2·d），堿化用5%碳酸氫鈉靜脈滴注，3～5mL/kg，使尿pH ≥7。HD-MTX 用藥期間服用6-巰基嘌呤，每晚1 次，劑量50mg/m2，共服用7d。于HD-MTX 用藥36h 后開始CF 解救，起始劑量15mg/m2，逐步減量，每隔6h 肌內(nèi)注射1 次，共6～8 次，期間密切監(jiān)測(cè)血漿MTX 濃度，及時(shí)調(diào)整CF 用量，血漿MTX 濃度≤0.1μmol/L 時(shí)，可停止解救[5]。

1.3 觀察指標(biāo)

治療期間檢查血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖、心肌酶譜等，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生例次及占比，分析具體不良反應(yīng)癥狀。

2 結(jié)果

2.1 HD-MTX所致不良反應(yīng)分析

60 例患者中，共發(fā)生不良反應(yīng)178 例次，骨髓抑制114 例次（64.04%）、消化道反應(yīng)95 例次（53.37%）、肝功能損害74 例次（41.57%）、感染67 例次（37.64%）、黏膜炎42 例次（23.60%）、神經(jīng)系統(tǒng)損害27 例次（15.17%）、過敏反應(yīng)24例次（13.48%）、心臟損害18 例次（10.11%）、脫發(fā)9 例次（5.06%），未見明顯腎損傷，也無嚴(yán)重不良反應(yīng)致死病例，見表1。

表1 HD-MTX所致不良反應(yīng)分析[n（%）]

3 討論

ALL 是血液系統(tǒng)常見惡性腫瘤，臨床的治愈率在70%～80%。MTX 是主要化療藥物之一，HD-MTX可顯著減少ALL 患者髓外白血病的發(fā)生率，減少?gòu)?fù)發(fā)，改善預(yù)后。

MTX 為4-氨基-10 甲基葉酸及結(jié)構(gòu)相似物的混合物，可抑制快速分裂增殖的惡性腫瘤，并有免疫抑制作用。MTX 可抑制二氫葉酸還原酶（DHFR），阻止四氫葉酸的生成，阻斷核苷酸前體以及DNA 的合成。通過葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，細(xì)胞可主動(dòng)攝取MTX，代謝為多聚谷氨酸（MTX-PGs）[6]。大量研究證實(shí)，MTX 在腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞內(nèi)代謝，可形成MTX-PGs，發(fā)揮藥理作用。為了達(dá)到足夠的治療效果，臨床需要提高M(jìn)TX 劑量，應(yīng)用HD-MTX，以維持較高血藥濃度，提高ALL 療效。但MTX 在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)損傷正常細(xì)胞，而HD-MTX 增加了正常細(xì)胞的損傷程度，導(dǎo)致不良反應(yīng)較為明顯[7]。

本研究結(jié)果顯示，不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝功能損害、感染、黏膜炎、神經(jīng)系統(tǒng)損害、過敏反應(yīng)、心臟損害、脫發(fā)等。這與MTX 主要抑制細(xì)胞周期的S 期有關(guān)，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生[8]。肝臟是MTX 的主要代謝器官，在肝臟內(nèi)進(jìn)行代謝和分解，容易引發(fā)肝功能損害，也可發(fā)生繼發(fā)性感染。還可通過免疫介導(dǎo)引發(fā)過敏反應(yīng)、特異性炎癥等[9]。針對(duì)這些不良反應(yīng)，主要采取對(duì)癥治療，白細(xì)胞降低使用升白藥物，惡心嘔吐給予止吐藥物，皮疹進(jìn)行抗過敏治療，腹瀉給予止瀉藥物，心臟損害給予營(yíng)養(yǎng)心肌藥物，肝功能損害進(jìn)行保肝治療，感染進(jìn)行抗感染治療等。所有不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后均可控制，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，也無不良反應(yīng)致死病例。由于MTX 及代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄，使用水化及堿化充分治療后可抑制腎損害，因此本研究無腎損傷不良反應(yīng)發(fā)生[10]。

目前公認(rèn)的MTX 中毒血藥濃度為用藥后24h＞10μmol/L，48h ＞1μmol/L，72h ＞0.1μmol/L。若用藥后的血藥濃度24h ＜5μmol/L，48h＜0.5μmol/L 則不良反應(yīng)發(fā)生率較低。應(yīng)用CF解救治療雖可避免HD-MTX 化療過程中的嚴(yán)重不良反應(yīng)，但同時(shí)也解救了腫瘤細(xì)胞，且解救次數(shù)過多會(huì)降低MTX 療效。一般CF 解救至MTX 血藥濃度＜0.1μmol/L，理想劑量在MTX 總量的2%～3%。臨床在HD-MTX 化療過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)MTX 血藥濃度，實(shí)施個(gè)體化CF 解救方案，以達(dá)最佳腫瘤殺滅能力，并減少不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，HD-MTX 治療ALL 的不良反應(yīng)發(fā)生率高，臨床需加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)，根據(jù)MTX 血藥濃度變化及時(shí)應(yīng)用CF 解救，并積極處理不良反應(yīng)，以達(dá)最佳抗腫瘤療效。