申葉燑

（沈陽藥科大學，遼寧 沈陽 110016）

1 研究背景

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一,已成為我國城市人口惡性腫瘤死亡原因的第1 位。非小細胞型肺癌包括鱗狀細胞癌（鱗癌）、腺癌、大細胞癌，與小細胞癌相比其發(fā)病率更高、癌細胞生長分裂相對較慢、擴散轉(zhuǎn)移相對較晚，但約75%的患者就診時已經(jīng)處于中晚期，5 年生存率仍然很低。

晚期NSCLC 以藥物治療為主，用于治療非小細胞肺癌的藥物有貝伐單抗（捆綁VEGF）和西妥昔單抗（捆綁EGFR）等，酪氨酸激酶抑制劑有厄洛替尼和吉非替尼等，它們作用于EGFR，但是靶向藥對于不存在基因突變的患者效果很差，所以大多數(shù)NSCLC 患者仍需要采用細胞毒類藥物進行姑息化療。順鉑作為這類藥物中的基石，具有作用性強、對細胞周期各時相細胞均有殺傷作用的特點，但易產(chǎn)生耐藥性，副作用大，清除半衰期較短，因此目前晚期NSCLC 一線治療方案均是以鉑類為基礎的聯(lián)合化療方案。合理的聯(lián)合用藥有利于獲得藥效上的協(xié)同作用、獲得更理想的藥代動力學指標、形成細胞增殖動力學上的互補、減輕毒副反應、降低多藥耐藥（MDR）發(fā)生幾率。本文旨在分析最近五年的臨床觀察文獻，對此類聯(lián)合用藥研究的基本情況和發(fā)展趨勢進行總結(jié)。

2 資料與方法

2.1 資料來源

本研究數(shù)據(jù)來源于CNKI 數(shù)據(jù)庫，以“晚期非小細胞肺癌”或“順鉑”或“聯(lián)合用藥”為關鍵詞檢索。查閱從2014 年至2018 年12 月發(fā)表的中文文獻。初步檢索546 篇，排除與研究無關的文獻、媒體報道、會議，最終納入以順鉑為基礎的晚期NSCLC 聯(lián)合用藥相關文獻共431 篇。

2.2 統(tǒng)計學處理

用CNKI E-Study 整理檢出文獻，結(jié)合人工檢查糾錯和題錄更新，去除重復文獻篩除屬于劑型對比、給藥方式對比的文章；順鉑參與的聯(lián)合用藥對于非小細胞肺癌療效無關的文章；對比不同鉑類藥物臨床效果的文章；以帶有嚴重并發(fā)癥的NSCLC 患者為分析樣本的文章；篩除因數(shù)據(jù)模糊無對比價值的文章；來源可信度較低的文章，用醫(yī)學文獻王V5 和Excel 對納入的文獻建立評價數(shù)據(jù)庫，并進行統(tǒng)計分析，將最終得到數(shù)據(jù)用三線表展示出來，用柱形圖表示文章數(shù)目，用餅形圖表示文章占比。

3 結(jié)果

3.1 關于順鉑聯(lián)合用藥治療NSCLC文獻的外部特征

（1）檢索情況。共檢出文獻546 篇文獻，共納入文獻431 篇，其中中文核心文獻43 篇。

（2）年度分布情況。從2014 年開始統(tǒng)計納入的431 篇文獻，2014-2016 三年國內(nèi)關于順鉑聯(lián)合用藥方面的綜述文章刊發(fā)數(shù)量總體呈下降的趨勢，2016 年達到75 篇為最低。但2017 年呈上升趨勢，相關研究也逐漸增多，共刊發(fā)103 篇。2018 年則為95 篇。

（3）獻類型分布。文獻由多到少依次為綜述（417 篇)、基礎體外研究（11 篇）、回顧性分析（3篇）

3.2 晚期非小細胞肺癌（NSCLC）順鉑聯(lián)合用藥方案的研究現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢

從統(tǒng)計結(jié)果可以看出,CNKI 數(shù)據(jù)庫收錄的有關治療晚期NSCLC 常見的化療方案包括吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP）、多西他賽聯(lián)合順鉑（DP）、紫杉醇聯(lián)合順鉑（TP）、長春瑞濱聯(lián)合順鉑（NP）、培美曲塞聯(lián)合順鉑（PP）等。

以順鉑為基礎的NSCLC 藥物聯(lián)用及發(fā)表文獻數(shù)情況如表1。

表1 2014年至2018年我國以順鉑為基礎的NSCLC藥物聯(lián)用及發(fā)表文獻數(shù)

3.3 臨床常用順鉑聯(lián)合化療藥物方案治療效果詳述及優(yōu)劣比較

（1）培美曲塞聯(lián)合順鉑。美國2008 年批準培美曲塞作為一線化療方案。在國內(nèi)也已經(jīng)由二線化療藥物轉(zhuǎn)為一線化療藥物。

①陸英杰等研究表明，培美曲賽聯(lián)合順鉑對晚期非小細胞肺癌療效優(yōu)于多西他賽聯(lián)合順鉑。培美曲賽聯(lián)合順鉑的總有效率（55.66%）顯著高于對照組（36.37%），差異有統(tǒng)計學意義。說明培美曲賽聯(lián)合順鉑治療非小細胞肺癌療效顯著，且血清CEA、CYFRA21-1、CA125 及NSE 水平經(jīng)化療后顯著降低，可以此作為分期和評價化療療效的有效指標[1]。

②劉俊寧、姜偉的研究表明，培美曲賽聯(lián)合順鉑治療晚期非小細胞肺癌與吉西他濱聯(lián)合順鉑的臨床療效等級對比，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05),但用于非鱗癌或腺癌時發(fā)現(xiàn)培美曲賽聯(lián)合順鉑的療效更佳且患者血小板下降、白細胞下降、血紅蛋白下降及脫發(fā)率低于吉西他濱聯(lián)合用藥組[2]。

（2）吉西他濱聯(lián)合順鉑。吉西他濱作為與順鉑聯(lián)用非小細胞肺癌化療的一線藥物，它的有效性和安全性倍受關注。有研究表明吉西他濱聯(lián)用順鉑的化療方案不良反應較嚴重。

①潘鋒君等人的研究結(jié)果表明，吉西他濱+順鉑（GP）客觀緩解率為38.7%，多西他賽+順鉑（DP）為44.4%，差別無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），但血液毒性前者明顯高于后者，Ⅲ/Ⅳ血液學毒性發(fā)生率分別為29.0%和11.1%[3]。

②孫成輝，吳國強等人研究結(jié)果顯示替吉奧聯(lián)合順鉑組的總有效率41.2%和吉西他濱聯(lián)合順鉑組38.2%，差異無統(tǒng)計學意義，不良反應中替吉奧組的血小板降低發(fā)生率（11.8%）低于吉西他濱組,替吉奧聯(lián)合順鉑方案一線治療EGFR 基因野生型的晚期非小細胞肺癌具有較好療效，且不良反應較輕[4]。

（3）重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑。重組人血管內(nèi)皮抑制素為泛靶點類抗血管生成抑制素，它可以從微觀分子水平和宏觀水平兩方面對腫瘤微環(huán)境進行調(diào)控和重塑，從而改善腫瘤綜合治療的療效。

①姜培娣等人研究表明，給予含順鉑的兩藥化療方案基礎上加用重組人血管內(nèi)皮抑制素治療組治療的患者和對照組患者的OS 中位數(shù)估計值分別為16.720 月和14.590 月，TTP 中位數(shù)估計值分別為6.260 月和4.770 月，兩組患者OS 和TTP中位數(shù)估計值的差異均有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。說明在老年晚期NSCLC 患者的治療中，用重組人血管內(nèi)皮抑制素進行治療，能夠提高患者的臨床受益和治療有效率，延長患者的生存期，且未增加不良反應[5]。

（4）中藥聯(lián)合順鉑。細胞毒類化療藥物副作用較大，中藥可以有效的減少細胞毒類化療藥物的毒性，因此越來越多的科研人員開始關注抗腫瘤的中藥相關研究，取得了一些進展。

①蘭守麗的研究發(fā)現(xiàn)，觀察組（紫杉醇與順鉑基礎上加用華蟾素注射液）治療總有效率43.75%，高于對照組（紫杉醇與順鉑）22.92%，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05)。觀察組血小板減少、惡心嘔吐、白細胞減少等不良反應發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05)。說明華蟾素注射液輔助紫杉醇與順鉑化療治療NSCLC 效果顯著，能有效降低不良反應，提高患者的生存質(zhì)量[6]。

4 小結(jié)與展望

順鉑作為治療NSCLC 幾乎必不可少的藥物，有著作用性強、乏氧細胞有效、細胞周期非特異性的優(yōu)勢，但是也有副作用強烈、易產(chǎn)生耐藥性等明顯缺點，因此臨床上多與其他藥物聯(lián)合使用以達到增效減毒的效果。研究顯示順鉑與吉西他濱、多西他賽、培美曲塞、長春瑞濱等藥物聯(lián)用都一定程度地實現(xiàn)了提高治療有效率和患者生存質(zhì)量的效果。近年來亦發(fā)現(xiàn)AP+吉非替尼或貝伐單抗的方案對晚期非小細胞肺癌患者可起到有效延長生存周期、提高生存質(zhì)量的作用。

目前仍缺乏足夠有力的循證醫(yī)學研究結(jié)果證明各方案之間的顯著優(yōu)劣差異，因此本研究基于CNKI 數(shù)據(jù)庫進行文獻計量分析為臨床上晚期NSCLC 化療用藥方案的研究提供依據(jù)。