范純藝， 孫小婷， 錢(qián)春花， 曲 伸， 徐衛(wèi)剛， 卜 樂(lè)

(1. 同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科，上海 200072； 2. 同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬彭浦新村街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 200435； 3. 同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200092)

糖尿病是社區(qū)常見(jiàn)的慢性代謝性疾病，其中尤以2型患者居多。若血糖控制不佳，隨著病程的延長(zhǎng)，將導(dǎo)致包括心、腦等器官的病變，進(jìn)而引起心肌梗死、腦卒中等事件的發(fā)生[1]。而頸動(dòng)脈搏動(dòng)處于表淺位置，便于觸及，通過(guò)頸部血管超聲檢測(cè)獲取的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima-media thic-kness， CIMT)可早期反映動(dòng)脈粥樣硬化的程度，預(yù)測(cè)心腦血管事件的發(fā)生[2]，阻力指數(shù)(resistant index, RI)則對(duì)評(píng)價(jià)動(dòng)脈粥樣硬化中具有重要參考意義[3]。研究表明，血清胱抑素(Cys C)全程參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[4-5]，且隨著 Cys C水平上升，動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥或腦卒中的發(fā)生率增加[6-8]。Cys C臨床正常值為0.53～1.05 mg/L。有研究表明，監(jiān)測(cè)Cys C值有助于監(jiān)測(cè)腦白質(zhì)病變[9]。另有研究表明，Cys C為0.73 mg/L時(shí)，能對(duì)斑塊厚度≥2 mm的患者進(jìn)行頸動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)測(cè)[10]，而對(duì)于T2DM患者，Cys C值是否能預(yù)測(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，尚無(wú)定論。本研究分析社區(qū)T2DM患者Cys C水平與CIMT、RI的關(guān)系，并對(duì)如何預(yù)測(cè)該人群的頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性研究收集2018年1月到2019年12月就診于彭浦新村街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心門(mén)診的281名50歲以上社區(qū)非新診斷且血糖控制穩(wěn)定的T2DM患者(采用《中國(guó)T2DM防治指南(2017版)》所推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn))[11]，頸動(dòng)脈超聲以CIMT<0.9 mm，CIMT≥0.9 mm分組[12]。排除標(biāo)準(zhǔn)： 1型糖尿病及其他類(lèi)型的糖尿病、肝、腎功能不全(谷丙轉(zhuǎn)氨酶>80 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶>70 U/L、肌酐>132 umol/L、eGFR<60 mL/min)、急慢性炎癥、明顯的心律失常、甲狀腺功能亢進(jìn)或減退、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病等急慢性病史。

1.2 資料收集

(1) 記錄患者的基本情況： 性別、年齡、糖尿病病程、身高、體重、收縮壓、舒張壓，計(jì)算BMI。eGFR采用簡(jiǎn)化MDRD公式： GFR[mL/(min·1.73 m2)]=186×(SCr)-1.154×(年齡)-0.203×(0.742女性)。

(2) Cys C及其他生化指標(biāo)的測(cè)定： 檢測(cè)儀器為日本Olympus公司全自動(dòng)生化分析儀，試劑盒為上海高蹤醫(yī)療器械科技有限公司提供的Cys C商品試劑盒。清晨空腹采肘靜脈血5 mL，應(yīng)用免疫比濁法檢測(cè)Cys C水平，同時(shí)測(cè)定總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、肌酐、血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、同型半胱氨酸。

(3) 頸動(dòng)脈粥樣硬化指標(biāo)： 由專(zhuān)人操作，使用彩色多普勒超聲診斷儀縱向檢查頸總動(dòng)脈，測(cè)量?jī)?nèi)膜中層最厚處，了解CIMT(雙側(cè)頸總動(dòng)脈膨大處下方15 mm處，頸動(dòng)脈內(nèi)外膜之間回聲線的距離，如有斑塊則避開(kāi)，測(cè)量其下方的CIMT，取左右兩側(cè)的平均值[13])及RI。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般人口學(xué)特征

本次研究資料281例，其中男84例，女197例，平均年齡(73.6±8.3)歲，平均病程(11.2±6.9)年。其中合并有頸動(dòng)脈粥樣硬化者232例，占比82.56%。

2.2 不同內(nèi)膜厚度的T2DM患者的一般資料比較

CIMT≥0.9 mm組的年齡、尿酸、同型半胱氨酸、Cys C、RI顯著高于CIMT<0.9 mm組,高密度脂蛋白值顯著低于CIMT<0.9 mm組(P<0.05)；兩組間的病程、BMI、血壓、空腹血糖、HbA1c、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、肌酐無(wú)明顯差異(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 根據(jù)內(nèi)膜厚度分組一般資料及臨床指標(biāo)Tab.1 General information and clinical indicators between two groups

2.3 Cys C水平與各變量之間的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析顯示，T2DM患者Cys C水平與年齡、BMI、同型半胱氨酸、尿酸、三酰甘油、頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度(r=0.249、0.341、0.416、0.416、0.133、0.219，P<0.001)、RI(r=0.153，P<0.010)、肌酐(r=0.585，P<0.001)呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白呈負(fù)相關(guān)(r=-0.245，P<0.001)，見(jiàn)表2。

表2 Cys C與其他變量之間的Pearson相關(guān)性分析Tab.2 Pearson correlation analysis between Cys C and other variables

2.4 單因素和多因素Logistic回歸分析

以有無(wú)頸動(dòng)脈粥樣硬化(無(wú)： 0；有： 1)為因變量，先把BMI、病程、年齡、性別、舒張壓、收縮壓、膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、RI、HbA1c、尿酸、肌酐、Cys C等轉(zhuǎn)換成分類(lèi)變量，進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，得出年齡、性別、HbA1c、RI、Cys C共5個(gè)危險(xiǎn)因素，再納入所有陽(yáng)性變量行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Cys C(OR=2.013，95%CI： 1.097～3.693)、糖尿病患者年齡≥65歲(OR=3.014，95%CI： 1.586～5.726)，HbA1c≥6.5%(OR=1.719，95%CI： 1.003～2.946)，RI>0.75(OR=3.109，95%CI： 1.621～5.961)，性別男(OR=1.524，95%CI： 0.822～2.828)，血清Cys C、年齡、HbA1c、RI、性別為頸動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。

表3 頸動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的單因素和多因素Logistic回歸分析Tab.3 Univariate and multivariable Logistic regression analysis on risk factors of carotid atherosclerosis

2.5 血清Cys C水平聯(lián)合多因素預(yù)測(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化

以是否頸動(dòng)脈粥樣硬化(0或1)為狀態(tài)變量，Cys C、 RI、HbA1c、年齡、性別作為預(yù)測(cè)概率PRE，PRE為檢驗(yàn)變量，靈敏度為縱坐標(biāo)，(1-特異度)為橫坐標(biāo)，進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果顯示： Cys C聯(lián)合多因素(RI、血紅蛋白、年齡、性別)預(yù)測(cè)頸動(dòng)脈硬化有意義(AUC=0.752，95%CI： 0.684～0.820)，見(jiàn)圖1。

圖1 社區(qū)T2DM患者血清Cys C水平聯(lián)合多因素預(yù)測(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化的ROC曲線Fig.1 Receiver operating characteristic curve of serum Cys C combined with multiple factors in predicting carotid atherosclerosis in community patients with type 2 diabetes mellitus

水平聯(lián)合多因素指標(biāo)預(yù)測(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化根據(jù)ROC曲線坐標(biāo)，計(jì)算PRE值，當(dāng)Youden指數(shù)最大時(shí)的預(yù)測(cè)概率為0.835。此時(shí)靈敏度62.9%，特異度77.6%。結(jié)合多因素分析，得到頸動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素模型： -1.233+0.835×(1.134×RI+1.103×年齡+0.422×性別+0.542×HbA1c+0.7×Cys C)。

3 討 論

長(zhǎng)期高血糖可引起全身大血管的損傷，因此較非糖尿病人群，糖尿病人群動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率更高，發(fā)病更趨于低齡化，累及血管范圍更廣，程度更嚴(yán)重[14]。有研究報(bào)道T2DM患者腦卒中發(fā)生率比非糖尿病人群的腦卒中發(fā)生率高3.5～4.5倍[15-16]。因此，對(duì)T2DM患者進(jìn)行動(dòng)脈粥樣硬化的早期篩查和干預(yù)，有利于減少患者的心、腦血管事件的發(fā)生。

Cys C是有核細(xì)胞中產(chǎn)生的一種胞外半胱氨酸蛋白酶抑制劑C[12]。其水平的升高既可提示腎功能損害，也反映脂代謝紊亂與動(dòng)脈硬化[17]。研究表明，炎癥參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。在炎癥發(fā)生時(shí)，中性粒細(xì)胞起到吞噬、趨化作用，而Cys C作為其生長(zhǎng)因子，起到協(xié)同抗炎作用，同時(shí)在動(dòng)脈損傷部位通過(guò)刺激血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell， VSMC) 分泌蛋白酶類(lèi)，誘導(dǎo)產(chǎn)生半胱氨酸蛋白酶來(lái)?yè)p傷血管壁的內(nèi)膜，從而發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化[18]。近年來(lái)，有研究顯示在缺血性腦卒中患者中發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的Cys C水平更高[19]。與上述研究相似，本研究發(fā)現(xiàn)，在T2DM患者中，頸動(dòng)脈粥樣硬化組血清Cys C水平顯著高于頸動(dòng)脈內(nèi)膜正常組(P<0.05)，說(shuō)明在腎功能正常，血肌酐、血脂無(wú)差異時(shí)頸動(dòng)脈粥樣硬化組的Cys C水平顯著升高。

在社區(qū)，由于頸動(dòng)脈超聲及CT設(shè)備的缺乏，因此通過(guò)血清學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果初步篩查患者頸動(dòng)脈粥樣硬化，操作簡(jiǎn)便易行且經(jīng)濟(jì)。因單獨(dú)Cys C=0.845 mg/L界值(cut-offpoint)的敏感性不高，故結(jié)合多因素聯(lián)合分析，得到Cys C聯(lián)合多因素的預(yù)測(cè)模型，代入相應(yīng)的值，獲取頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的機(jī)率，可作為臨床提示預(yù)警信號(hào)進(jìn)行提前干預(yù)，減少卒中事件的發(fā)生。

本研究存在以下局限性。首先，本研究時(shí)間段內(nèi)能夠采集的樣本量有限，限制了樣本對(duì)于總體的代表性，未來(lái)可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本來(lái)提高準(zhǔn)確度。其次，本研究所有超聲檢查均為同一超聲醫(yī)生執(zhí)行，避免了不同檢查者之間由于經(jīng)驗(yàn)差異造成的偏倚。此外，腎功能損害、糖代謝紊亂等其他疾病也可造成Cys C水平的變化，因此本研究中選取的研究對(duì)象均為腎功能正常的T2DM患者(eGFR≥60 mL/min)，同時(shí)在單因素分析中控制了HbA1c水平，排除了因其他因素造成的Cys C水平變化對(duì)研究結(jié)果的影響。

綜上所述，對(duì)T2DM患者，伴有頸動(dòng)脈粥樣硬化群體中Cys C水平較不伴有者顯著升高。危險(xiǎn)因素模型有助于提前判斷糖尿病患者有無(wú)頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。未來(lái)期望可通過(guò)更大樣本的臨床研究深層次驗(yàn)證危險(xiǎn)因素模型在臨床應(yīng)用的價(jià)值。