李 毅，吳文婧，惠蓓娜，張月美，王 堯，張曉智

(1.西安交通大學第一附屬醫(yī)院腫瘤放療科，陜西西安 710061；2.西安市疾病預防控制中心，陜西西安 710054)

在肺癌立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy, SBRT)過程中，在較少的分次內給予腫瘤大劑量照射，每次治療的準確性非常重要。但肺中下葉腫瘤因患者擺位位移和呼吸運動導致運動范圍較大，為了減小或消除這些因素對于腫瘤放射治療準確性的影響，圖像引導放射治療發(fā)展迅速，如電子射野影像裝置[1]、三維錐形束CT(three-dimensional cone beam computed tomography, 3DCBCT)[2-3]、四維錐形束CT(four-dimensional cone beam computed tomography, 4DCBCT)[4]。其中4DCBCT在校正腫瘤放療擺位偏移的同時，可校正治療過程中腫瘤運動的偏移，從而有效縮小計劃靶體積外放邊界，較少正常組織的照射[5]。然而受設備精度、圖像配準差異和器官運動等因素的影響，該技術無法完全消除這些偏移對于腫瘤放療準確性的影響。經(jīng)過校正后的擺位偏移或腫瘤運動偏移稱為殘余誤差[6-7]。本研究探討4DCBCT引導下的肺中下葉腫瘤在SBRT治療分次間的殘余誤差，以及對于靶區(qū)外放邊界的影響。

1 材料與方法

1.1 患者的一般臨床資料回顧性分析2018年1月至2020年3月，在西安交通大學第一附屬醫(yī)院放療科接受治療前4DCBCT掃描的肺癌患者20例，中位年齡63歲(46～80歲)。其中男性13例，女性7例。本研究設計方案通過了倫理委員會論證，患者簽署了知情同意書。

1.2 方法

1.2.13DCT定位及預計劃制定 患者取仰臥位，雙手上舉，臂抱肘交叉置于頭頂，熱塑體模固定體位。在患者自由呼吸狀態(tài)下，CT模擬定位機(Big bore, Philips Medical Systems, Cleveland)行3DCT定位，掃描范圍為胸廓入口到膈肌下2 cm。掃描圖像傳輸至醫(yī)科達Monaco治療計劃系統(tǒng)(Treatment Planning System, TPS)。醫(yī)師勾畫臨床腫瘤靶區(qū)(Gross Target Volume, GTV)、物理師確定治療中心后，制作單野預計劃。預設計劃制作完成后，將預設計劃圖像、結構和計劃信息傳輸至XVI。

1.2.24DCBCT定位確定內靶區(qū)體積(internal target volume, ITV) 將患者置于加速器治療床，采用與3DCT定位相同的體位，根據(jù)預計劃移動床至治療中心位置。在患者自由呼吸狀態(tài)下行4DCBCT掃描，掃描條件為：120 kV，400 mAs，S20，掃描角度為-180°～20°，在該角度范圍內收集圖像975幀，采用中分辨率重建圖像，重建層間距和層厚均為3 mm。重建得到4DCBCT的10個時相圖像與3DCT定位圖像進行Clipbox和Mask雙配準。Clipbox的配準框包括病灶和患側的骨性結構，Mask配準框包括腫瘤GTV外擴0.5 cm，其中Clipbox選擇骨組織平移配準，校正擺位誤差為0；Mask選擇4D灰度平移配準，獲得呼吸運動誤差。將校正擺位偏差后的4DCBCT中的10個呼吸時相圖像回傳至TPS。在TPS工作站，醫(yī)師勾畫10個時相的GTV，相加得到ITV。

1.2.3靶區(qū)計劃制定在TPS工作站，將3DCT與4DCBCT圖像融合配準后，將ITV映射到3DCT圖像上，均勻外放0.3 cm形成PTV。靶區(qū)及正常器官勾畫完成后，物理師制作放射治療計劃。本研究中所有患者處方劑量采用48 Gy/4次或50 Gy/5次的SBRT分次模式。因SBRT治療單次劑量大、治療時間長，為了減少SBRT治療時間，所有患者計劃采用6FFF高劑量率能量，雙部分弧容積旋轉調強放射治療(volume modulated arc therapy, VMAT)技術，至少99%的GTV接受處方劑量，至少95%的PTV接受處方劑量。

1.2.44DCBCT引導放射治療 治療前，患者采用與4DCBCT定位相同的體位和掃描條件。取重建得到4DCBCT的10個時相圖像與3DCT定位圖像進行Clipbox和Mask雙配準(圖1)。Clipbox的配準框包括病灶和患側的骨性結構，Mask配準框包括腫瘤PTV外擴0.5 cm，其中Clipbox選擇骨組織平移配準，Mask選擇4D灰度平移配準。配準容差值根據(jù)處方劑量曲線與靶區(qū)的具體情況而定，一般為2 mm。如果Clipbox和Mask配準結果不一致，且兩組配準結果均沒有超出容差值，移床參數(shù)以后者為準；如果超出容差值，可手動滑動Clipbox和Mask的比例條，如圖1D所示，以高劑量區(qū)域對準靶區(qū)的原則計算移動床值。根據(jù)最終配準結果進行移床后治療。

1.2.5誤差分析與外放邊界計算統(tǒng)計4DCBCT校正后的擺位和腫瘤運動殘余誤差，由殘余誤差計算左右、上下、前后的靶區(qū)外放邊界大小。HODAPP[8]報告中列舉了外放邊界的公式。根據(jù)STROOM[9]和VAN HERK[10]的研究公式，每位患者的擺位或呼吸運動系統(tǒng)殘差是所有分次擺位或呼吸運動殘差的平均值，隨機殘差是所有分次擺位或呼吸運動殘差的標準差，所有患者擺位或呼吸運動系統(tǒng)殘差的標準差標記為∑，而所有患者擺位或呼吸運動隨機殘差的標準差標記為σ。

圖1 1例肺下葉腫瘤患者的4DCBCT圖像(綠色)與3DCT圖像(粉紅色)配準結果

1.3 統(tǒng)計學分析應用SPSS Version 19軟件對數(shù)據(jù)進行分析。左右、上下、前后方向上殘余誤差比較行配對t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 擺位殘差結果擺位系統(tǒng)殘差和隨機殘差為擺位校正后的系統(tǒng)偏差和隨機偏差，在左右(left and right, LR)、上下(superior and inferior, SI)、前后(anterior and posterior, AP)3個方向上的結果見表1。經(jīng)統(tǒng)計分析，擺位殘差分布近似Guassian函數(shù)分布，其中上下方向擺位系統(tǒng)殘差和隨機殘差分布范圍最大。4DCBCT校正后，擺位系統(tǒng)殘差和隨機殘差的極大值、極小值絕對值、均值和標準差明顯較小。校正后擺位系統(tǒng)殘差中，左右、上下、前后方向上分別為(0.07±0.12)cm、(0.03±0.15)cm和(0.04±0.12)cm, 上下方向系統(tǒng)殘差均大于左右和前后方向系統(tǒng)殘差，差異有統(tǒng)計學意義(t=2.953，t=2.311；P=0.008，P=0.032)。校正后擺位隨機殘差中，左右、上下、前后方向上分別為(0.12±0.06)cm、(0.29±0.18)cm和(0.14±0.14)cm，上下方向隨機殘差均大于左右和前后方向隨機殘差，差異有統(tǒng)計學意義(t=3.374，t=3.765；P=0.003，P=0.001)。上下方向擺位系統(tǒng)殘差和隨機殘差的極值最大，得出肺癌放射治療擺位誤差中，上下方向擺位殘差的幅度較大。

表1 20例SBRT肺癌患者的擺位系統(tǒng)殘差和隨機殘差

2.2 腫瘤呼吸運動殘差結果腫瘤呼吸運動系統(tǒng)殘差和隨機殘差為校正后的腫瘤呼吸運動系統(tǒng)偏差和隨機偏差，在LR、SI、AP 3個方向上的結果見表2。經(jīng)統(tǒng)計分析，腫瘤呼吸運動殘差分布近似Guassian函數(shù)分布，主要分布在-0.50～0.59 cm之間，其中上下方向腫瘤呼吸運動殘差分布范圍最大。4DCBCT校正后，腫瘤呼吸運動殘差的最大值、最小值絕對值、均值和標準差明顯較小。呼吸運動系統(tǒng)殘差中，上下方向極大值最大，左右方向極小值絕對值最大。呼吸運動隨機殘差中，上下方向殘差均大于左右和前后方向殘差，差異有統(tǒng)計學意義(t=3.245，t=3.178；P=0.004，P=0.006)。得出治療分次間，上下方向的腫瘤運動變化最大。呼吸運動幅度極值分布中，上下方向運動幅度極值大于左右和前后方向運動幅度極值，差異有統(tǒng)計學意義(t=3.895，t=3.887；P=0.001,P=0.001)。

表2 20例SBRT治療患者呼吸運動系統(tǒng)殘差和隨機殘差

2.3 利用擺位殘差和呼吸運動殘差得出的外放邊界值肺癌SBRT治療殘差外放邊界結果見表3。在4DCBCT校正后，腫瘤外放邊界值在3個方向明顯減小。利用擺位和呼吸運動殘差計算的肺癌SBRT治療外放邊界中，上下方向外放邊界值大于左右、前后兩個方向的外放邊界值，前后方向外放邊界值大于左右方向外放邊界值。

表3 20例肺中下葉腫瘤SBRT放療靶區(qū)外放邊界

3 討 論

肺部SBRT放射治療過程中，擺位和呼吸運動對于單次大劑量的準確投照影響較大，這對于呼吸運動較大的中下葉肺癌SBRT治療尤為明顯。為了減小這些因素對于準確治療的影響，4DCBCT在線校正患者擺位和呼吸運動誤差。但4DCBCT無法完全校正這些誤差，校正后存在殘余誤差。

在以往研究中，4DCT掃描確定腫瘤的呼吸運動邊界[11-12]，但4DCT在患者定位階段獲取，不能反映患者治療時腫瘤的呼吸運動偏差變化[13-14]。RABINOWITZ等[15]研究表明，在患者定位階段和治療階段，呼吸運動導致腫瘤偏差平均為5.1 mm，對于胸部腫瘤而言，呼吸運動導致腫瘤偏差偏移可達5.8 mm。YANG等[16]研究表明，4DCT只能采集有限個呼吸時相的信號，但患者呼吸在任何時刻可能發(fā)生變化，不能準確反映患者治療時的腫瘤運動。本研究采用4DCBCT確定腫瘤放療ITV，可更準確評估腫瘤的呼吸運動范圍。

本研究發(fā)現(xiàn)上下方向的殘余誤差最大，但ROSSI等[17]研究112例肺癌SBRT治療患者(上葉66例，中下葉46例)，采用VMAT治療技術，得出前后方向的殘余誤差最大。分析原因，可能是因為ROSSI等研究中58.9%的患者為上葉腫瘤患者，前后方向呼吸運動較大，導致該方向的殘余誤差稍大于上下方向的殘余誤差。在得出的擺位和呼吸運動殘余誤差中，ITV外放0.6 cm可消除99%的患者放療的殘余誤差，ITV外放0.5 cm可消除95%的患者放療的殘余誤差。VLOET等[18]研究22例肺癌SBRT治療患者，采用4DCT確定ITV，CBCT校正擺位誤差后獲得殘余誤差，得出VMAT治療中ITV需外放0.5 cm可消除99%的患者放療的殘余誤差，0.3 cm可消除95%的患者放療的殘余誤差。該研究外放邊界稍小于本研究結果，分析原因，可能由于VLOET的研究未考慮治療分次間ITV的變化，而且該研究中患者包括上葉肺癌病例，呼吸運動較小，導致外放邊界較小。

本研究結果表明，4DCBCT掃描確定的ITV常規(guī)外放0.3 cm，這對于中下葉肺癌SBRT治療患者顯得較小。這也表明4DCBCT校正后的殘余誤差不可忽略，而且0.3 mm的外放邊界不足[19]。較小的ITV外放邊界可減少正常組織發(fā)生并發(fā)癥的概率，但存在少部分患者腫瘤有漏照的可能性[20]，因此選取合適的ITV外放邊界對于中下葉肺癌SBRT準確治療尤其重要。而當腫瘤臨近重要正常器官時，為了避免重要器官超量，在臨近重要器官的方向上，可采用0.3 cm的腫瘤外放邊界，但在4DCBCT掃描時，需要在手動配準時，減小該方向的殘差到0.3 cm之內。

綜上所述，肺中下葉腫瘤患者SBRT治療中，4DCBCT校正后的放療靶區(qū)擺位殘差和呼吸運動殘差不可忽略。經(jīng)4DCBCT校正，放療靶區(qū)擺位誤差和呼吸運動誤差明顯減小，由4DCBCT確定治療位置的ITV需均勻外放0.6 cm，保證放療靶區(qū)的準確投照的同時，減少正常組織受照的體積。因為每個單位機器質量控制水平不一樣，技術員擺位的水平不一樣，所以每個單位得到的殘余誤差都各有差別，相應的外放邊界也各不一樣[21]。本研究也為各個單位通過殘余誤差計算腫瘤外放邊界的大小提供一種參考方法。由于本研究樣本量偏小，今后可通過加大樣本研究、對患者進行隨訪、追蹤臨床治療效果，進一步完善研究。