文俊賢，魏俊吉

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100730

特發(fā)性顱內壓增高(idiopathic intracranial hypertention，IIH)，也稱做假性腦瘤，臨床上常表現(xiàn)為頭痛、視力下降、視乳頭水腫、搏動性耳鳴，但患者的影像學檢查卻不能發(fā)現(xiàn)顱內病變，且腦脊液成分正常[1]。此病在育齡期肥胖婦女群體中多發(fā)[2]。IIH在一般人群中的年發(fā)病率為0.9/10萬人，超過標準體重20%的22～24歲年輕女性發(fā)病率為19.3/10萬[1，3]。目前由于病因不明確，對IIH的治療主要采取藥物及外科治療手段降低患者顱壓和緩解臨床癥狀。

病理機制

關于特發(fā)性顱內壓升高的病因仍然不明確，目前尚缺乏關于IIH病因的共識。主要理論為腦脊液循環(huán)功能紊亂，引起顱內腦脊液異常增多。傳統(tǒng)的觀點認為腦脊液生成增加、腦脊液流出道阻塞及靜脈竇壓力增加均是其發(fā)病機制。此外，激素分泌失調、家族遺傳以及肥胖患者腹壓增加也與IIH的發(fā)生有關[4- 5]。眾所周知，腦脊液主要由腦室脈絡叢產(chǎn)生，通過蛛網(wǎng)膜顆粒回收，持續(xù)處于不斷產(chǎn)生、循環(huán)和回流的平衡狀態(tài)中。正常成人腦脊液總量為90～150 ml，每天產(chǎn)生大約500 ml腦脊液，隨著年齡的增長，腦脊液的生成也會逐漸減少，老年人腦脊液容量也更高，因此IIH主要在年輕人群體中多發(fā)[6]。但是，在腦脊液分泌過多的疾病中，一般會并發(fā)腦積水，出現(xiàn)腦室增大的表現(xiàn)，而在IIH患者中，腦室都是正常大小[7]，讓部分學者對腦脊液生成增加導致特發(fā)性顱內壓增高這個論點產(chǎn)生了質疑。

IIH主要影響肥胖女性這一群體，以前曾認為口服激素避孕藥、生理性妊娠[8]以及女性甾體激素與此病的發(fā)生有關。可以在IIH患者腦脊液中發(fā)現(xiàn)雌二醇水平升高[9]。后來證明激素類避孕藥和生理性妊娠與IIH之間無相關性[8，10]，可是女性甾體激素與IIH之間的關系目前尚不明確。此外，脂肪組織分泌的瘦素可以參與下丘腦的飽腹感和體重調節(jié)。與普通肥胖患者血清中瘦素含量降低不同，肥胖的IIH患者的腦脊液中瘦素水平很高。它可能會作用于脈絡叢，導致腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)分泌增加，從而升高顱內壓[9]。因此，有可能是女性激素與肥胖等其他因素之間的復雜關系共同導致了IIH。

此外，醛固酮增多與IIH有一定相關性。因醛固酮能作用于脈絡叢的鹽皮質激素受體，增強鈉/鉀泵的活性和數(shù)量，促進鈉離子向腦室移動，從而產(chǎn)生促進CSF分泌的濃度梯度[11]；維生素A增多及減少時均會改變蛛網(wǎng)膜顆粒及其鄰近結構，從而影響腦脊液排出，升高顱內壓[6]；視黃酸增多能誘導中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)甾體的合成，激活鹽皮質激素受體，從而影響腦脊液循環(huán)；雌激素分泌增多可能會通過影響顱內水通道蛋白而影響水的交換，從而導致IIH[6]。不過這些理論目前仍缺乏明確的證據(jù)。

多年以來，很多學者認為靜脈竇狹窄是IIH的主要病因。因為以往的研究顯示，IIH患者中靜脈竇狹窄的發(fā)生率為23%～93%[12- 14]。Rohr等[15]觀察到大部分IIH患者存在橫竇狹窄導致顱內靜脈流出梗阻的情況，且經(jīng)過治療后，患者原本狹窄的靜脈竇直徑能恢復正常。然而更多的文獻支持IIH患者出現(xiàn)靜脈竇狹窄的情況可能是繼發(fā)于腦脊液壓力增高的特殊表現(xiàn)。當腦脊液壓力升高時，腦脊液與靜脈竇之間的透壁壓差可能會導致后者受壓變形，隨之升高的靜脈壓力則會影響腦脊液吸收，并進一步升高顱內壓，從而形成“正反饋回路”[6，16]。但是，因靜脈竇狹窄繼發(fā)的顱內壓增高無法冠以“特發(fā)性”這一概念，根據(jù)目前醫(yī)學界對靜脈竇壓力與顱內壓關系的理解，將其命名為慢性顱內靜脈高壓綜合癥[17]可能更能體現(xiàn)疾病的特點。但是對于靜脈竇正常的這一部分患者的確無法明確其確切的發(fā)病機制。

診斷及鑒別診斷

診斷IIH的診斷是一種排他性診斷。如果要考慮診斷患者為IIH，需要進行腰椎穿刺，記錄腰穿壓力；進行腦脊液蛋白、含糖量、細菌、病毒、真菌分析等檢查；排除藥物引起的顱內高壓；還需要進行磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)和磁共振靜脈成像(magnetic resonance venography，MRV)檢查以排除引起顱內壓升高或類似癥狀的其他疾病[18]。同時，部分影像學檢查結果也可以提示患者為特發(fā)性顱內高壓，比如眼球后部扁平、空蝶鞍、視神經(jīng)蛛網(wǎng)膜下腔寬[18- 19]。橫竇狹窄尤其是雙側靜脈竇狹窄因具有較高的特異性和敏感性被認為是最有價值的MRV征象[19]?？墒且坏┯忻鞔_的病因診斷，從嚴格定義上來講，是不能診斷為IIH的。自1937年Dandy[20]診斷標準發(fā)布以來，隨著對顱內神經(jīng)系統(tǒng)解剖和生理的認識增加以及影像學的更新發(fā)展，特發(fā)性顱內高壓的診斷標準發(fā)生了很多變化。Friedman等[21]和Chatziralli等[22]在2013提出了目前最新的診斷標準，診斷IIH需滿足以下1～5條標準，且不存在繼發(fā)病因：(1)視乳頭水腫；(2)除顱神經(jīng)異常以外，其他神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常；(3)腦部神經(jīng)影像學檢查(MRI和MRV)未發(fā)現(xiàn)造成顱內壓升高的繼發(fā)病因；(4)腦脊液成分正常；(5)腰椎穿刺開放壓力升高(側臥位>25 cmH2O)。如果患者滿足上述2～5條標準，附加單側或雙側外展神經(jīng)麻痹，可以診斷為無視乳頭水腫的IIH。

鑒別診斷對可導致顱內高壓以及視乳頭水腫癥狀的其他疾病，需要與之鑒別：顱內占位性病變(顱內腫瘤)、上矢狀竇血栓形成、腦脊液產(chǎn)生增加(脈絡叢乳頭狀瘤)、腦脊液吸收減少(蛛網(wǎng)膜下腔出血、細菌性或其他感染性腦膜炎后發(fā)生的蛛網(wǎng)膜顆粒粘連)、腦脊液循環(huán)通路梗阻(梗阻性腦積水)、惡性高血壓、顱內感染等。腦脊液檢查及CT、MRI等影像學檢查可排除上述大多數(shù)疾病，有時還需行MRV以排除可引起靜脈流出道梗阻的疾病[23- 24]。此外，一些藥物(四環(huán)素、鋰等)和代謝性功能障礙(維生素A缺乏癥等)、激素調節(jié)障礙(艾迪生病、庫欣病等)及其他相關疾病(貧血、睡眠呼吸暫停等)也會導致顱內壓增高，從而成為導致IIH的繼發(fā)性病因[18，25- 26]，需要及時識別并排除。

總之，對于疑診為IIH的患者需要排除引起相關癥狀的其他疾病，評估患者癥狀是否跟相關用藥有關，及時糾正顱內壓[25]。

疾病管理

初步治療IIH的初步治療方案包括控制體重、停用引發(fā)IIH的藥物以及對癥治療。IIH患者的視野損傷主要表現(xiàn)為盲點增大、鼻側視野缺損和弓形視野缺損[27]。由于視神經(jīng)的長時間缺血甚至萎縮，可能會導致患者完全不可逆的視力喪失。視力問題已成為影響一部分IIH患者生活質量的主要因素[28]。因此，所有活動性視乳頭水腫的IIH患者都需要進行密切的眼科檢查，以評估視力喪失的風險。常見的檢查內容及手段包括視力、視野、眼底、眼壓以及譜域光學相干斷層掃描等[29]。另外，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征可引起間歇性顱內壓升高，此類患者在睡眠期間腦脊液壓力明顯增加；多囊卵巢綜合征的患者患IIH的概率也會增加[25]。因此，包括治療睡眠障礙和內分泌紊亂等疾病的多科協(xié)作非常重要。

藥物治療乙酰唑胺是治療IIH的最常用藥物，它是一種碳酸酐酶抑制劑，Kister[30]曾將不同劑量的乙酰唑胺注入貓的靜脈中并記錄CSF流量，發(fā)現(xiàn)實驗組CSF流量能在5 min內下降至對照組的30%。一項關于特發(fā)性顱內壓增高治療試驗的研究發(fā)現(xiàn)，乙酰唑胺能明顯改善患者體重、視野、視乳頭水腫程度以及總體生活質量[31- 32]。目前，還發(fā)現(xiàn)一些其他藥物對改善IIH癥狀有一定的療效，比如具有碳酸酐酶抑制作用的偏頭痛預防藥物(托吡酯)、利尿劑(呋塞米、布美他尼)、奧曲肽等[25，33]。現(xiàn)在，越來越多聚焦利用新型靶向療法治療IIH的臨床試驗被開展，并獲得了初步的成果。例如11β-羥基類固醇脫氫酶1抑制劑和胰高血糖素樣肽1受體激動劑被證實能夠直接或間接減少腦脊液的分泌，給IIH的治療帶來了新思路[34]。

手術治療IIH的手術治療方案包括視神經(jīng)鞘開窗術(optic nerve sheath fenestration，ONSF)、腦脊液分流術、靜脈竇支架置入術和減重手術。

ONSF：ONSF主要用于降低視神經(jīng)后板層的腦脊液壓力，盡管ONSF對顱內壓影響很小甚至沒有影響，但它是預防或逆轉IIH導致視力喪失的重要手段。對其他治療方法無法及時保護視力的IIH患者，可以考慮進行ONSF術[4]。不過，部分患者在手術后仍可能出現(xiàn)視力或視野惡化的情況，從而需要接受二次手術。ONSF最常見的術后并發(fā)癥是輕度或短暫性的復視[34]。

腦脊液分流術：目前，臨床最常用的腦脊液分流術是腦室-腹腔分流術(ventriculoperitoneal shunt，VPS)和腰大池-腹腔分流術(lumboperitoneal shunt，LPS)。CSF分流術具有很好地減緩頭痛和其他伴隨癥狀的效果，視神經(jīng)的微結構壓迫和相關臨床癥狀在顱內壓正常后數(shù)小時內能夠得到改善[35- 36]。研究顯示IIH患者在經(jīng)歷VPS和LPS術后發(fā)生并發(fā)癥的概率相似[37]。但是VPS在平均住院時間、遠期接受翻修手術概率以及經(jīng)濟效益方面明顯優(yōu)于LPS[38]。因為LPS術后有并發(fā)醫(yī)源性腦疝的可能，也有病例報道IIH患者在經(jīng)歷LPS后并發(fā)蛛網(wǎng)膜下腔出血和可逆性后部腦病綜合征[39]，讓一部分學者對此手術的安全性產(chǎn)生了質疑。但是，哪種腦脊液分流術式更適合IIH患者目前仍沒有專家共識。

靜脈竇支架置入術：目前國內外的文獻研究均認為靜脈竇狹窄更可能是IIH患者CSF壓力升高、壓迫靜脈竇導致的繼發(fā)結果，靜脈竇壓力升高會導致吸收到靜脈系統(tǒng)中的CSF減少，從而形成“正反饋回路”，使得CSF壓力不斷增高[6，16]。早在2002年以前就有學者通過放入腦靜脈竇支架增加對CSF的重吸收來中斷這個惡性循環(huán)[40]。目前腦靜脈竇支架植入已經(jīng)成為IIH患者的一種重要治療方式。相關研究表明靜脈竇支架置入術在改善患者頭痛、視覺癥狀、搏動性耳鳴、視乳頭水腫方面具有顯著的效果[14]，并具有較低的并發(fā)癥發(fā)生率和復發(fā)率，但是因為后期需要長期服用抗凝與抗血小板藥物，評估支架通暢情況會比其他術式需要更長的隨訪時間[34，41]。

減重手術：減重手術是治療肥胖癥的一種安全有效的方法，能夠有效改善IIH的癥狀[42]。目前研究顯示減重手術和非手術減重都可以改善IIH患者視乳頭水腫和頭痛癥狀，但是減重手術具有更明顯的治療效果[43]。相比腦脊液分流手術，減重手術不僅可以有效治療IIH患者，而且可以顯著改善其他與肥胖相關的合并癥[44]。

展 望

IIH這一疾病概念已經(jīng)提出了近100年，然而隨著科學的發(fā)展，需要對這一診斷的定義及診斷標準提出修正。關于IIH的發(fā)生機制目前仍然認識有限，曾經(jīng)普遍認為靜脈竇狹窄是特發(fā)性顱內高壓的主要病因，但是用現(xiàn)代醫(yī)學的觀點來看，靜脈竇狹窄、梗阻是明確的繼發(fā)性顱內壓增高，不能歸因于IIH、阻塞性睡眠呼吸暫停引起的間歇性顱內壓升高與血氣分析中二氧化碳潴留繼發(fā)的顱內壓增高直接相關。當然Friedman等[21]的診斷標準已經(jīng)含蓄的否定了這一理論。因此，醫(yī)學界要對IIH進行重新定義，臨床診斷也要更新觀念，嚴格排除繼發(fā)性顱內壓增高疾病。此外，IIH明顯影響肥胖女性群體，其原理尚不明確，還需要對此進行進一步研究。治療方面內科、外科治療均有利弊，需要進一步設計前瞻性實驗并完善長期的隨訪觀察才能得出更合理的結論。