張耀元， Ayaz Ali Samo， 桂慶軍， 尹凱

(1. 南華大學衡陽醫(yī)學院轉化醫(yī)學研究室，湖南 衡陽 421001； 2. 桂林醫(yī)學院廣西糖尿病系統(tǒng)醫(yī)學重點實驗室，廣西 桂林 541100)

近年來隨著生活水平的提高，全球糖尿病(特別是2型糖尿病)的患病率增長速度驚人。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟的流行病學調查顯示，預計到2045年全球糖尿病患者的數(shù)量將達到6.9億[1]。糖尿病心肌病最初的特征是心肌纖維化以及舒張功能不全，進一步發(fā)展為收縮功能不全，導致臨床心力衰竭。

生酮飲食是一種由低碳水化合物、適量蛋白質和高脂肪構成的飲食，已廣泛用于治療阿爾茨海默病、癌癥、糖尿病和癲癇[2-4]。新近研究表明，生酮飲食可以改善糖尿病小鼠的心臟功能障礙[5]，然而生酮飲食改善糖尿病心肌病的具體機制尚未完全闡明。本文綜述生酮飲食改善糖尿病心肌病的機制最新研究進展，重點論述生酮飲食在糖尿病心肌病治療中的作用。

1 糖尿病心肌病的發(fā)病機制

隨著研究的深入，糖尿病心肌病的發(fā)病機制主要包括氧化應激、炎癥、心臟代謝途徑改變、心肌細胞凋亡和線粒體功能障礙。

1.1 氧化應激

氧化應激主要表現(xiàn)為氧自由基和抗氧化劑生成的不平衡，其在糖尿病心肌病的病理生理過程中起著重要作用[6]。高血糖和炎癥條件導致活性氧的產(chǎn)生過量，脂質過氧化并降低抗氧化能力，最終導致心肌細胞的喪失和心臟功能障礙[7]。同時糖尿病患者的內(nèi)源性抗氧化機制也常常受損，有研究證實，在糖尿病的小鼠模型中，采用抗氧化劑(例如超氧化物歧化酶模擬物或輔酶Q10)進行治療，可以緩解糖尿病心肌病的進展[8]。因此，有效抑制心臟中活性氧的過度產(chǎn)生可以作為糖尿病心肌病治療的新策略。

1.2 炎癥

糖尿病患者體內(nèi)循環(huán)免疫細胞、細胞因子、趨化因子和其他炎性生物標志物顯著增加[9]，各種白細胞和浸潤性免疫細胞的大量蓄積是導致心臟氧化應激、心肌重塑、心肌纖維化以及舒張功能障礙的重要因素。因此，調控炎癥信號對糖尿病并發(fā)癥的防治具有重要意義。當使用帕羅西汀(調節(jié)T細胞功能)、鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2,SGLT2)抑制劑、Bay11-7082(一種核因子κB抑制劑)抑制炎癥，可以明顯改善糖尿病模型小鼠的全身炎癥和糖尿病心肌病[10]。

1.3 心臟代謝途徑改變

胰島素抵抗是糖尿病發(fā)病的重要原因之一，胰島素抵抗改變心肌細胞的底物利用和代謝途徑，降低葡萄糖氧化導致糖原在心肌細胞中的累積，誘導心肌細胞凋亡[11]。高血糖癥可引起蛋白質糖基化反應，導致糖基化終末產(chǎn)物升高，進而加重糖尿病心肌病的心肌重塑和心功能障礙[12]。除了這些葡萄糖驅動的心臟代謝異常外，還包括其他損害(如脂肪酸)和由此產(chǎn)生的脂毒性[13]。

1.4 心肌細胞凋亡

糖尿病患者心臟中心肌細胞死亡的主要形式包括凋亡、自噬和壞死[14]。糖尿病誘導心肌細胞凋亡產(chǎn)生替代性纖維化，從而加重心臟收縮障礙。研究表明Exendin-4可通過腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)途徑防止高血糖引起的心肌細胞凋亡，改善心功能[15]。在糖尿病的發(fā)病過程中，除了在心臟中激活細胞死亡途徑外，還抑制了許多原本可以防御細胞死亡的內(nèi)源性保護機制，進一步加速心肌細胞死亡，從而導致心肌重塑和心臟功能障礙。

1.5 心肌細胞線粒體功能障礙

線粒體是細胞進行有氧呼吸的主要場所，是氧化還原信號和代謝通量的重要整合者[16]。糖尿病患者的心肌細胞線粒體呈碎片化，線粒體融合蛋白mitofusin-1表達降低，線粒體動力學受損，導致線粒體活性氧的生成超過了內(nèi)源清除能力，加重了心臟氧化應激和炎癥反應。研究還發(fā)現(xiàn)在糖尿病心肌病中，心肌細胞的能量代謝改變，氧化應激增加[17]，Ca2+調節(jié)受損都會損害線粒體功能，導致心臟功能障礙和心肌重塑。因此，改善線粒體功能可能是保護心臟功能的潛在調節(jié)機制。

2 生酮飲食改善糖尿病心肌病的機制

在2型糖尿病進展過程中，系統(tǒng)性胰島素抵抗常誘發(fā)高胰島素血癥，進而導致生酮能力下降[18]。而使用SGLT2抑制劑恩帕格列凈可增加體內(nèi)酮體水平，為衰竭的心肌提供更有效的能量來源，改善糖尿病患者的心力衰竭[19]。飲食干預可增加胰島素敏感性，減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。生酮飲食通過抑制體內(nèi)糖酵解水平，誘導乙酰輔酶A向酮體轉化，導致酮體積累，然而酮體濃度遠低于糖尿病酮癥酸中毒時的濃度[20]。研究發(fā)現(xiàn)[3]，生酮飲食通過平衡線粒體動力學和抑制2型糖尿病小鼠的細胞凋亡改善心臟功能障礙。生酮飲食通過降低氧化應激、炎癥反應，改善心肌的能量供應、心肌線粒體功能，抑制心肌細胞凋亡等途徑，減緩糖尿病心肌病的發(fā)生發(fā)展。見圖1。

圖1 生酮飲食改善糖尿病心肌病的機制

2.1 生酮飲食與氧化應激

研究表明，糖尿病患者使用生酮飲食療法后，心肌中酮體的氧化和利用率增加，導致氧化應激降低[21]。其中，酮體β-羥基丁酸(beta-hydroxybutyric acid, β-OHB)在此過程發(fā)揮重要作用。在一項前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)提高β-OHB水平可以降低活性氧水平，對心臟起到保護作用。在受損心肌的研究中發(fā)現(xiàn)，心肌酮代謝通過提高心肌對壓力超負荷反應的保護，從而減少氧化應激[22]。因此，生酮飲食可能通過降低氧化應激而起到保護心肌的作用。

2.2 生酮飲食與炎癥

炎癥與糖尿病心肌病的發(fā)病密切相關。研究表明，生酮飲食可促進內(nèi)源性酮體(包括β-OHB、乙酰乙酸酯和丙酮)的產(chǎn)生，其抗炎作用可能通過增加β-OHB介導的NLRP3炎性體的抑制作用有關[23]。在一項幼年和成年大鼠對照飲食的研究中，維持生酮飲食可顯著降低外周炎癥反應[24]。一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者在2年內(nèi)維持生酮飲食，降低了炎癥反應和血糖異常的生物標志物[25]。雖然大部分證據(jù)表明，生酮飲食可持續(xù)地逆轉代謝異常并減輕炎癥反應，但生酮飲食治療仍需更長期的研究，進一步明確其功效和安全性。

2.3 生酮飲食與心臟代謝

Aubert等[26]研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭的小鼠在發(fā)生病理性心臟重塑過程中，心肌依賴酮體作為燃料。目前尚不清楚心肌酮體代謝的變化是適應性的還是非適應性的，但最近研究表明酮體已被證明是心力衰竭中的替代能源[27]。在一項針對36例糖尿病患者和45例非糖尿病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者心肌代謝中酮體被用作替代葡萄糖的能量來源，可以改善心肌的能量供應。其中，β-OHB充當有效的燃料和強大的信號分子，減緩糖尿病心肌病的進展，但具體機制尚未完全闡明[28]。因此，仍需進一步研究生酮飲食在心臟代謝中的病理生理機制。

2.4 生酮飲食與心肌細胞凋亡

研究表明[29]，生酮飲食治療可通過激活2型糖尿病小鼠的PI3K-Akt途徑來抑制心肌細胞凋亡，從而改善心功能障礙。除此之外，生酮飲食還可通過增加大鼠線粒體數(shù)量，降低心肌缺血和再灌注導致的心肌細胞死亡。靶向β-OHB可以降低活性氧的產(chǎn)生，減輕氧化應激誘導的細胞凋亡。

2.5 生酮飲食與心肌細胞線粒體功能

一項對db/db小鼠進行生酮飲食治療8周的研究顯示，治療后小鼠的血糖得到有效控制，改善了心肌的線粒體功能，并降低了其氧化應激。生酮飲食還可以通過增加大鼠心肌細胞內(nèi)的線粒體數(shù)量，改善線粒體琥珀酸脫氫酶活性，增加心臟代謝效率，發(fā)揮對心臟的抗氧化作用[30]。Deberles等[31]報道3歲女孩被診斷患有線粒體疾病引起的肥厚型心肌病，引入生酮飲食治療后，其心臟參數(shù)得到改善。目前需要進行更多符合生酮飲食標準的研究，以明確生酮飲食改善心肌細胞線粒體功能的作用。

3 總結與展望

現(xiàn)有證據(jù)表明生酮飲食能夠通過減少氧化應激，降低炎癥反應，改善心肌的能量供應和心肌線粒體功能，抑制心肌細胞凋亡等途徑，減緩糖尿病心肌病的發(fā)生發(fā)展。目前，生酮飲食被認為是治療肥胖和2型糖尿病的有效策略，具有顯著的臨床療效和安全性。在擴大生酮飲食應用范圍的同時，拓展新的生酮飲食聯(lián)合療法，研究其對慢性疾病的預防和控制效果，值得進一步探索。