熊夢(mèng)婷， 胥迎春， 傅 虹

(1. 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核科，上海 200433； 2. 同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200092； 3. 上海市浦東醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科，上海 201399)

肺癌嚴(yán)重危害人類健康，占癌癥死亡總?cè)藬?shù)的26%[1]，在我國(guó)發(fā)病率和病死率位居惡性腫瘤首位[2]。小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)約占肺癌13%，具有高侵襲性、高死亡率，5年總生存率(overall survival, OS)僅為6.3%[3-4]。其中，有2/3的 SCLC患者存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而最常見(jiàn)的靶位是肝、骨、腦和肺[5]。對(duì)于所有惡性腫瘤轉(zhuǎn)移患者而言，腦轉(zhuǎn)移(brain metastases， BM)在SCLC患者中十分常見(jiàn)且致死率較高。

近年來(lái)，隨著CT、PET/CT和MR等檢測(cè)方法的增加[6-8]及肺癌治療手段的增多，肺癌的生存率在逐年提高。由于生存時(shí)間的延長(zhǎng)，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)病率也逐漸增加。腦轉(zhuǎn)移作為癌癥晚期的標(biāo)志，在合并原發(fā)肺癌的基礎(chǔ)上，極大的損害了患者的生活質(zhì)量，給家屬和社會(huì)帶來(lái)重大負(fù)擔(dān)。目前關(guān)于此方面的研究較少，而本研究進(jìn)一步探索了SCLC患者腦轉(zhuǎn)移的臨床特征，從而為臨床治療提供必要的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 道德聲明

本項(xiàng)研究使用美國(guó)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)(SEER數(shù)據(jù)庫(kù))，該數(shù)據(jù)庫(kù)建立于1973年，覆蓋美國(guó)28%的人群。

1.2 數(shù)據(jù)采集

SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中提供了所有納入患者的完整信息。SCLC代碼： (ICD-03) 8002、8041、8042、8043、8044、8045。最初，確定了74 293例SCLC患者，排除非原發(fā)肺惡性腫瘤患者剩余60 749例，排除生存時(shí)間未知剩余60 582，排除不清楚轉(zhuǎn)移器官的患者共剩余27 872例患者納入研究，具體流程見(jiàn)圖1。最終納入2010—2015年原發(fā)性SCLC患者27 872例。根據(jù)2015年的隨訪情況分為腦轉(zhuǎn)移組和非腦轉(zhuǎn)移兩組。

圖1 病例資料獲取流程圖Fig.1 Flow chart for obtaining case data

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用單因素方差連續(xù)分析和Pearsonχ2檢驗(yàn)，對(duì)患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率和臨床特征進(jìn)行比較分析。使用Kaplan-Meier分析患者的生存率。臨床因素與腦轉(zhuǎn)移關(guān)系采用COX回歸建模分析。每個(gè)模型用單變量和多元優(yōu)勢(shì)比(HR)和95%CI表示。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙向，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征統(tǒng)計(jì)

納入的SCLC患者臨床特征見(jiàn)表1。納入27 872例SCLC患者。其中男性患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移比率(52.4%)略高于女性(47.6%)(P=0.000)。白種人腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率(84.9%)高于其他人種(P=0.002)。20～39歲、40～59歲、60～79歲、≥80歲SCLC患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為： 0.3%、28.3%、64.5%、0.7%，P=0.000)。從SCLC好發(fā)部位分析，肺上葉部位腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率相對(duì)偏高(47.2%，P=0.049)。SCLC的分化程度與腦轉(zhuǎn)移發(fā)病率的關(guān)系不大。右肺(51.3%)作為原發(fā)部位更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。從治療方面來(lái)看，不接受手術(shù)的SCLC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移(98.8%)顯著高于接受手術(shù)患者(1.2%)，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)；接受放療患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率(25.4%)顯著高于不接受放療患者(9.5%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。已婚SCLC患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較其他婚姻狀況較高(P<0.01)。此外，SCLC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后，其生存時(shí)間[(6.49±7.79)]個(gè)月低于總體生存時(shí)間[(9.19±11.6)]個(gè)月(P=0.000)。SCLC患者的教育程度(P=0.645)、家庭收入(P=0.515)、分化程度(P=0.263)及居住地區(qū)(P=0.578)腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 SCLC患者的臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of SCLC patients [n(%)]

2.2 SCLC腦轉(zhuǎn)移患者臨床特征的多因素分析

對(duì)性別、年齡、種族、原發(fā)肺葉、原發(fā)部位、治療、婚姻和保險(xiǎn)臨床特征進(jìn)行了COX回歸模型分析，結(jié)果見(jiàn)表2。多因素結(jié)果顯示： 相比男性患者，女性SCLC患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率更低(HR=0.883,95%CI： 0.833～0.937,P<0.001)；與20～39年齡組相比，≥80年齡組患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率低(HR=1.151,95%CI： 1.157～1.297,P=0.02)；相比未放療組，放療組SCLC患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率降低(HR=0.369，95%CI： 0.346～0.394,P<0.01)；相比單身組，喪偶與離婚的SCLC患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高(HR=1.265,95%CI： 1.072～1.493;HR=1.228,95%CI： 1.039～1.454，P均<0.05)。

表2 多因素分析SCLC患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)病率的臨床特征Tab.2 Univariate and multivariate analysis of clinical features of the incidence of brain metastases from SCLC

2.3 SCLC患者中位生存時(shí)間分析

在所有分組中，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的SCLC患者的中位生存時(shí)間(median survival time, MST)均低于未發(fā)生者。Kaplan-Meier分析顯示，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的SCLC患者的OS(圖2A)和腫瘤特異生存率(ca-ncer-specific survival, CSS)(圖2B)均低于未發(fā)生者(P均<0.001)，見(jiàn)表3。

表3 SCLC患者腦轉(zhuǎn)移的中位生存時(shí)間Tab.3 The median survival time of patients with brain metastases from SCLC [n(%)]

圖2 腦轉(zhuǎn)移對(duì)SCLC患者生存曲線的影響Fig.2 The effect of brain metastases on the survival of SCLC patientsA： 總體生存曲線比較；B： 特異性生存曲線比較

2.4 不同年齡對(duì)SCLC腦轉(zhuǎn)移患者生存率的影響

隨著年齡的增長(zhǎng)，SCLC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率逐漸降低，20～39歲、40～59歲、60～79歲、≥80歲分別為16例(21.1%)、1 345例(20.5%)、1 061例(16.9%)、327例(10.3%)(P<0.05)，見(jiàn)圖3A。同時(shí)，隨著年齡的增長(zhǎng)，腦轉(zhuǎn)移患者的MST也逐漸降低(20～39歲、40～59歲、60～79歲、≥80歲分別為10、6、4、1個(gè)月(P<0.05)。而非腦轉(zhuǎn)移患者的年齡分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，20～39歲、40～59歲、60～79歲、≥80歲分別為60例(78.9%)、5 214例(79.5%)、15 004例(83.1%)、2 845例(89.7%)。同時(shí)，相比男性腦轉(zhuǎn)移患者，女性患者OS提高(P=0.009),見(jiàn)圖3B。

圖3 不同年齡組和性別對(duì)SCLC腦轉(zhuǎn)移率影響Fig.3 The Influence of different age and sex on brain metastasis rate of SCLC patientsA： 不同年齡組的SCLC腦轉(zhuǎn)移率；B： 不同性別對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者生存曲線的影響

2.5 輔助治療對(duì)SCLC腦轉(zhuǎn)移患者生存率的影響

接受手術(shù)的56例(7.3%)腦轉(zhuǎn)移患者的MST(9.5個(gè)月)比不接受手術(shù)的4 693例(17.3%)腦轉(zhuǎn)移患者M(jìn)ST(4個(gè)月)稍長(zhǎng)。此外，是否放療也是影響腦轉(zhuǎn)移患者M(jìn)ST的重要影響因素。結(jié)果顯示，接受放療的3 358例(25.4%)腦轉(zhuǎn)移患者M(jìn)ST(6個(gè)月)比不接受放療的1 391例(9.5%)腦轉(zhuǎn)移患者M(jìn)ST(1個(gè)月)長(zhǎng)(P<0.05)。同時(shí)，相比未放療腦轉(zhuǎn)移患者，接受放療后，SCLC腦轉(zhuǎn)移患者OS和CSS明顯提高(P均<0.001)，見(jiàn)圖4。

圖4 放療對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者生存曲線的影響Fig.4 The effect of radiotherapy on the survival of SCLC patients with brain metastasesA： 總體生存曲線比較；B： 特異性生存曲線比較

3 討 論

腦轉(zhuǎn)移是癌癥發(fā)病率和死亡率增高的重要原因之一。其中腦是SCLC最易發(fā)生轉(zhuǎn)移的器官，這可能與SCLC含有神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞有關(guān)[9-10]。隨著MRI腦掃描的使用以及腦轉(zhuǎn)移的治療方式的發(fā)展，雖然SCLC原發(fā)灶的局部控制得到了提高，但相應(yīng)的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生比例亦逐年上升。SCLC腦轉(zhuǎn)移逐漸成為嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量、降低患者生存率的重要因素之一[11-13]。本研究主要分析了SCLC臨床特征與腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率的相關(guān)性，為更早發(fā)現(xiàn)及更有效治療腦轉(zhuǎn)移患者提供臨床指導(dǎo)。

本研究結(jié)果顯示： 2010—2015年診斷為SCLC的患者的腦轉(zhuǎn)移總體發(fā)生率為17%。先前的一項(xiàng)研究也使用SEER數(shù)據(jù)描述了1973—2001年在底特律大都會(huì)地區(qū)腦轉(zhuǎn)移在肺癌中的發(fā)生率為9.2%～14.6%[14]，但是該研究并未區(qū)分肺癌的具體類型。另一項(xiàng)研究納入了4 235 例SCLC患者，得出腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為18%[15]。這與本研究結(jié)果類似。

SCLC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的生存時(shí)間與許多因素有關(guān)。在本研究中，首先單因素和Cox模型多因素分析得出年齡、性別、放療、手術(shù)、婚姻、生存時(shí)間與SCLC腦轉(zhuǎn)移患者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在年齡變量中，本研究結(jié)果還顯示，SCLC患者中腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率在80歲或80歲以上的人群中最低(10.3%)，而20～39歲的患者中腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率相對(duì)較高(21.1%)。可能的解釋是年輕患者和老年患者要求腦成像的差異有關(guān)[16]。有研究表明在接受外科手術(shù)切除的一系列SCLC患者中， SCLC患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率低于未手術(shù)放療者[17]。此外，本研究通過(guò)單因素、多因素分析表明手術(shù)后患者的生存曲線存在顯著差異，與上述研究一致。

腦轉(zhuǎn)移是患者發(fā)病率和死亡率主要原因。在本研究中，SCLC腦轉(zhuǎn)移患者中應(yīng)生存時(shí)間為5.25個(gè)月。Riihimaki等研究表明腦轉(zhuǎn)移SCLC患者中位生存期5個(gè)月[18]，郭世杰等[19]研究表明SCLC單獨(dú)腦轉(zhuǎn)移和腦合并多器官轉(zhuǎn)移的分別4、6個(gè)月，這均與本研究結(jié)果相似。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)不接受手術(shù)腦轉(zhuǎn)移患者生存期僅4個(gè)月，不接受放療的腦轉(zhuǎn)移患者生存期僅1個(gè)月，此研究結(jié)果對(duì)SCLC腦轉(zhuǎn)移患者臨床治療有重要指導(dǎo)意義。

總之，在72個(gè)月的隨訪期間，27 872例原發(fā)性SCLC患者中腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為17%，SCLC且發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者的生存率和中位生存時(shí)間均低于SCLC非腦轉(zhuǎn)移患者，還發(fā)現(xiàn)年輕SCLC患者中腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高。此外，放療可改善SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的生存率，希望為患者提供更全面的治療。本研究也存在一定的局限性，首先是由于這是一項(xiàng)回顧性設(shè)計(jì)，此外SEER數(shù)據(jù)庫(kù)不包含一些重要信息，如癌癥患者體能狀態(tài)(performance status, PS)評(píng)估、患者的具體治療方案、肺癌患者的基因突變種類、是否進(jìn)行靶向治療、免疫治療等，這些因素可能對(duì)其預(yù)后顯著影響。此外，雖然，本研究中的數(shù)據(jù)提供了基于大量人群的樣本中腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的最新估計(jì)，但仍需要開(kāi)發(fā)進(jìn)一步的預(yù)測(cè)工具，以將其應(yīng)用于SCLC患者的腦轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)。