馬明悅，劉 燕，高洪彩，吉 峰

（濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272067*通信作者：吉 峰，E-mail：jf6060@163.com）

強(qiáng)迫癥是一種以強(qiáng)迫觀念或（和）強(qiáng)迫行為為主要臨床表現(xiàn)的精神疾?。?］，其發(fā)病機(jī)制與皮層-紋狀體-丘腦-皮層環(huán)路中5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）及多巴胺（Dopamine，DA）功能紊亂有關(guān)［2］。目前，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors，SSRIs）為強(qiáng)迫癥的首選治療藥物，其治療有效率為40%～60%［3］，但仍有30%～40%的患者經(jīng)足量、足療程的藥物治療仍不能獲得滿意的療效，這部分患者常被稱為難治性強(qiáng)迫癥患者［4］。難治性強(qiáng)迫癥通常需聯(lián)合其他作用機(jī)制不同的藥物進(jìn)行治療［5］，非典型抗精神病藥為常用的增效治療藥物。近年來(lái)，臨床試驗(yàn)表明，在SSRIs治療的基礎(chǔ)上加用非典型抗精神病藥物能極大地改善患者的強(qiáng)迫癥狀［6］。目前臨床上常用的非典型抗精神病藥物種類很多，但療效各有差異。盡管存在大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但缺乏多種藥物的相對(duì)療效評(píng)價(jià)。傳統(tǒng)的Meta分析僅能實(shí)現(xiàn)干預(yù)措施間的直接比較，網(wǎng)狀Meta分析可以間接比較并分析不同干預(yù)措施之間的效果［7］。因此，本研究選取7種非典型抗精神病藥物，通過(guò)網(wǎng)狀Meta分析方法對(duì)其聯(lián)合SSRIs治療難治性強(qiáng)迫癥的效果及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期為臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trail，RCT）；②研究對(duì)象為難治性強(qiáng)迫癥患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)包括《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)（第3版）》（Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disease，third edition，CCMD-3）、《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第4版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，DSM-IV）、《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第5版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fifth edition，DSM-5）、《國(guó)際疾病分類（第10版）》（International Classification of Disease，tenth edition，ICD-10）；③患者耶魯布朗強(qiáng)迫量表（Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale，Y-BOCS）評(píng)分≥16分；④患者既往服用抗強(qiáng)迫藥物［三環(huán)類抗抑郁劑（Tricyclic antidepressants，TCA）、SSRIs、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）］治療12周以上，治療無(wú)效或效果不佳；⑤試驗(yàn)組在SSRIs治療的基礎(chǔ)上加用非典型抗精神病藥物（阿立哌唑、奧氮平、氨磺必利、利培酮、喹硫平、齊拉西酮、帕利哌酮）中任意一種，對(duì)照組采用SSRIs治療，或單獨(dú)使用安慰劑或非典型抗精神病藥中任意一種，在同一研究中，同一干預(yù)措施藥物使用劑量相同，治療期間不使用其他抗精神病藥物、抗抑郁劑、心境穩(wěn)定劑及其他治療，如出現(xiàn)失眠可加用苯二氮?類藥物，如出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)，可加用鹽酸苯海索片，如出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速，可加用鹽酸普萘洛爾；⑥主要結(jié)局指標(biāo)采用Y-BOCS評(píng)定臨床療效，有效率=Y-BOCS評(píng)分減分率≥25%的人數(shù)/總?cè)藬?shù)，采用副反應(yīng)量表（Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）評(píng)定治療安全性，次要結(jié)局指標(biāo)為漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）評(píng)分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為伴有嚴(yán)重軀體疾病或腦器質(zhì)性疾病者、妊娠或哺乳期女性患者、藥物過(guò)敏及物質(zhì)依賴者、合并其他精神障礙者；②非中英文文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④研究結(jié)局不明確或無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

在中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2020年6月，中文檢索詞包括：難治、強(qiáng)迫癥、強(qiáng)迫障礙、阿立哌唑、喹硫平、利培酮、奧氮平、氨磺必利、齊拉西酮、帕利哌酮；英文檢索詞包括：Refractory、Obsessive-compulsive disorder、OCD、Aripiprazole、Quetiapine、Risperidone、Olanzapine、Amisulpride、Ziprasidone、Paliperidone。不同數(shù)據(jù)庫(kù)選取相應(yīng)的主題詞、自由詞、關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

將檢索獲得的全部文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress，刪除重復(fù)文獻(xiàn)后由兩名研究者通過(guò)閱讀題目及摘要，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，再仔細(xì)閱讀全文，進(jìn)一步篩選，確定最終納入文獻(xiàn)。若兩名研究者意見(jiàn)不統(tǒng)一，則先進(jìn)行討論，無(wú)法決定時(shí)，交由第三名研究者決定。提取內(nèi)容包括：①文獻(xiàn)基本信息（第一作者及發(fā)表年份、研究題目）；②試驗(yàn)組與對(duì)照組基本信息（樣本量、年齡、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)）；③研究設(shè)計(jì)類型。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane手冊(cè)5.1版推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)［8］。評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、是否采用盲法、結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果、其他偏倚。每一個(gè)指標(biāo)分為高風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)、不確定風(fēng)險(xiǎn)三個(gè)選項(xiàng)。采用RevMan 5.3對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用基于頻率框架的Stata 15.0進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，同時(shí)繪制網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖、累積概率排序圖、發(fā)表-偏倚漏斗圖，使用程序包括mvmeta、network等。通過(guò)繪制網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖呈現(xiàn)不同干預(yù)措施之間的關(guān)系，每個(gè)節(jié)點(diǎn)代表一種干預(yù)措施，節(jié)點(diǎn)越大表明該干預(yù)措施的樣本含量越多；兩個(gè)節(jié)點(diǎn)之間的連線表示兩種干預(yù)措施之間存在直接比較的研究數(shù)量，線條越粗表示兩者比較的次數(shù)越多［9］。計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）及95%置信區(qū)間為效應(yīng)量，計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）及95%置信區(qū)間為效應(yīng)量。使用曲線下累計(jì)排序概率面積（Surface Under the Cumulative Ranking，SUCRA）預(yù)測(cè)各治療措施的效果并進(jìn)行排序，面積越大說(shuō)明效果越好［10］。通過(guò)繪制比較-校正漏斗圖，對(duì)干預(yù)措施是否存在發(fā)表偏倚或小樣本量進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索共獲得文獻(xiàn)3 763篇，經(jīng)NoteExpress剔除重復(fù)文獻(xiàn)2 317篇，閱讀題目及摘要后刪除1 308篇，閱讀全文后排除文獻(xiàn)102篇，最終納入文獻(xiàn)36篇［11-46］，其中中文文獻(xiàn)30篇，英文文獻(xiàn)6篇。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2.2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征

共納入36項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，均為雙臂研究，包括2 362例難治性強(qiáng)迫癥患者，其中試驗(yàn)組1 174例，對(duì)照組1 188例。研究涉及的藥物包括：阿立哌唑、奧氮平、喹硫平、利培酮、齊拉西酮、氨磺必利、帕利哌酮、安慰劑、SSRIs。納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

所有納入文獻(xiàn)均提及隨機(jī)分配，其中10篇采取了隨機(jī)數(shù)字表法分組，2篇根據(jù)入院順序進(jìn)行分組，8篇采用盲法，所有研究均未提及分配方案是否隱藏或是否存在其他偏倚，數(shù)據(jù)完整性良好，僅1篇研究存在失訪。其他偏倚情況不詳。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)圖

2.3 網(wǎng)狀Meta分析

2.3.1 治療有效率

2.3.1.1 網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖

共33篇文獻(xiàn)提及治療有效率，涉及9種干預(yù)措施，共2 218例患者，構(gòu)成11對(duì)直接比較。干預(yù)措施之間存在閉合環(huán)，構(gòu)建不一致性檢驗(yàn)圖，計(jì)算不一致性因子并進(jìn)行Z檢驗(yàn)，P=0.3056＞0.05，故使用一致性模型進(jìn)行分析。各干預(yù)措施之間網(wǎng)狀關(guān)系見(jiàn)圖3。

圖3 治療有效率的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖

2.3.1.2 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

治療有效率方面，阿立哌唑、奧氮平、喹硫平、利培酮、氨磺必利、齊拉西酮、帕利哌酮聯(lián)合SSRIs均優(yōu)于單用SSRIs；阿立哌唑、奧氮平、喹硫平、利培酮、氨磺必利、齊拉西酮、帕利哌酮聯(lián)合SSRIs均優(yōu)于安慰劑聯(lián)合SSRIs；奧氮平聯(lián)合SSRIs優(yōu)于喹硫平、利培酮、齊拉西酮聯(lián)合SSRIs；奧氮平聯(lián)合SSRIs優(yōu)于阿立哌唑聯(lián)合SSRIs；氨磺必利聯(lián)合SSRIs優(yōu)于喹硫平聯(lián)合SSRIs、優(yōu)于阿立哌唑聯(lián)合SSRIs，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。其余藥物之間兩兩比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.3.1.3 累積概率圖排序結(jié)果

對(duì)9種干預(yù)措施總有效率進(jìn)行排序，SUCRA排序?yàn)椋簥W氮平+SSRIs（SUCRA=96.4%）＞帕利哌酮+SSRIs（SUCRA=83.8%）＞氨磺必利+SSRIs（SUCRA=77.5%）＞利培酮+SSRIs（SUCRA=55.8%）＞喹硫平+SSRIs（SUCRA=48.5%）＞齊拉西酮+SSRIs（SUCRA=42.5%）＞阿立哌唑+SSRIs（SUCRA=33.0%）＞SSRIs（SUCRA=12.6%）＞安慰劑+SSRIs（SUCRA=0.0%）。

2.3.1.4 發(fā)表偏倚

對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，9種干預(yù)措施繪制漏斗圖，不同顏色的圓點(diǎn)代表不同干預(yù)措施之間的兩兩比較，相同顏色的圓點(diǎn)數(shù)目表示研究中兩兩比較的個(gè)數(shù)，納入的研究在漏斗圖的兩側(cè)分布基本對(duì)稱，說(shuō)明研究存在發(fā)表偏倚或小樣本量效應(yīng)的可能性較小，少數(shù)研究分布較分散，可能與文獻(xiàn)質(zhì)量、樣本量有關(guān)。見(jiàn)圖4。

圖4 總有效率的比較-校正漏斗圖

2.3.2 HAMA評(píng)分

2.3.2.1 網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖

共10篇文獻(xiàn)提及HAMA評(píng)分，包含791例患者，共涉及5項(xiàng)干預(yù)措施，分別為阿立哌唑聯(lián)合SSRIs、喹硫平聯(lián)合SSRIs、利培酮聯(lián)合SSRIs、氨磺必利聯(lián)合SSRIs、單用SSRIs，未形成閉合環(huán)，故不采用一致性檢驗(yàn)。見(jiàn)圖5。

圖5 HAMA評(píng)分的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖

2.3.2.2 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

阿立哌唑、氨磺必利、喹硫平聯(lián)合SSRIs降低HAMA評(píng)分的效果優(yōu)于單用SSRIs；氨磺必利聯(lián)合SSRIs降低HAMA評(píng)分的效果優(yōu)于喹硫平和利培酮聯(lián)合SSRIs，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 HAMA評(píng)分的網(wǎng)狀Meta分析［MD（95%CI）］

2.3.2.3 累積概率圖排序結(jié)果

對(duì)5種干預(yù)措施降低HAMA評(píng)分的效果進(jìn)行排序，SUCRA排序?yàn)椋喊被潜乩?SSRIs（SUCRA=94.5%）＞阿立哌唑+SSRIs（SUCRA=66.3%）＞喹硫平+SSRIs（SUCRA=51.7%）＞利培酮+SSRIs（SUCRA=33.9%）＞SSRIs（SUCRA=3.6%）。

2.3.2.4 發(fā)表偏倚

比較-校正漏斗圖顯示，研究左右分布對(duì)稱性一般，且有部分研究落在漏斗圖外側(cè)，提示可能存在發(fā)表偏倚或小樣本量效應(yīng)。見(jiàn)圖6。

圖6 HAMA評(píng)分的比較-校正漏斗圖

2.3.3 TESS評(píng)分

2.3.3.1 網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖

共18篇文獻(xiàn)提及TESS評(píng)分情況，包含1 263例患者，涉及8種干預(yù)措施，分別為阿立哌唑+SSRIs，喹硫平+SSRIs，利培酮+SSRIs，氨磺必利+SSRIs，齊拉西酮+SSRIs，帕利哌酮+SSRIs，安慰劑+SSRIs，單用SSRIs。見(jiàn)圖7。

圖7 TESS評(píng)分的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖

2.3.3.2 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

在TESS評(píng)分方面，單用SSRIs優(yōu)于阿立哌唑、安慰劑聯(lián)合SSRIs；氨磺必利、帕利哌酮聯(lián)合SSRIs均優(yōu)于安慰劑聯(lián)合SSRIs；利培酮聯(lián)合SSRIs優(yōu)于安慰劑聯(lián)合SSRIs；喹硫平聯(lián)合SSRIs優(yōu)于安慰劑聯(lián)合SSRIs，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 TESS評(píng)分的網(wǎng)狀Meta分析［MD（95%CI）］

2.3.3.3 累積概率圖排序結(jié)果

TESS評(píng)分的SUCRA排序?yàn)椋喊被潜乩?SSRIs（SUCRA=87.4%）＞SSRIs（SUCRA=70.6%）＞帕利哌酮+SSRIs（SUCRA=66.0%）＞喹硫平+SSRIs（SUCRA=53.8%）≈齊拉西酮+SSRIs（SUCRA=53.5%）＞利培酮+SSRIs（SUCRA=44.3%）＞阿立哌唑+SSRIs（SUCRA=20.5%）＞安慰劑+SSRIs（SUCRA=3.9%）。

2.3.3.4 發(fā)表偏倚

對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析并繪制漏斗圖，納入的研究在漏斗圖兩側(cè)分布基本對(duì)稱，說(shuō)明研究存在發(fā)表偏倚或小樣本量效應(yīng)的可能性較小。見(jiàn)圖8。

圖8 TESS評(píng)分比較-校正漏斗圖

3 討 論

本研究共納入36篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，在治療有效率方面，7種非典型抗精神病藥聯(lián)合SSRIs治療效果均優(yōu)于單用SSRIs類藥物及安慰劑，奧氮平聯(lián)合SSRIs的效果優(yōu)于喹硫平、利培酮、齊拉西酮、阿立哌唑聯(lián)合SSRIs，氨磺必利聯(lián)合SSRIs優(yōu)于喹硫平及阿立哌唑聯(lián)合SSRIs，其差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)SUCAR排序結(jié)果顯示奧氮平聯(lián)合SSRIs的效果最佳，其原因可能在于奧氮平通過(guò)阻斷5-HT2及D2受體從而發(fā)揮改善強(qiáng)迫癥狀的作用［47］；在降低HAMA評(píng)分方面，SUCAR排序結(jié)果顯示氨磺必利聯(lián)合SSRIs的效果最佳；在治療安全性方面，SUCAR排序結(jié)果顯示氨磺必利聯(lián)合SSRIs的安全性最好，氨磺必利可以選擇性結(jié)合D2、D3受體，拮抗5-HT受體，對(duì)D1、D4、D5亞型、DA受體、5-HT、腎上腺素、組胺、ACH受體無(wú)明顯親和作用，因此耐受性較好［33］。

SSRIs通過(guò)降低神經(jīng)元終端突觸前膜上的5-HT受體敏感度，抑制神經(jīng)元攝取5-HT，增加突觸間隙間的5-HT含量，提高5-HT受體功能來(lái)達(dá)到治療效果［48］。非典型抗精神病藥物通過(guò)拮抗5-HT受體來(lái)提高選擇性5-HT再攝取抑制劑的活性，其同樣具有D2受體的拮抗作用，增強(qiáng) SSRIs療效［47］。Zhou等［49］對(duì)19種增效劑聯(lián)合SSRIs治療難治性強(qiáng)迫癥進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，結(jié)果顯示非典型抗精神病藥物增效治療效果優(yōu)于其他增效藥物，其中奧氮平和喹硫平療效明顯優(yōu)于安慰劑，奧氮平為最有效藥物，與本研究結(jié)果相似，但在Dold等［50］的Meta分析中，阿立哌唑和利培酮效果明顯優(yōu)于安慰劑，而奧氮平、帕利哌酮和喹硫平療效與安慰劑差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其原因可能在于所納入文獻(xiàn)不同，在本研究中納入文獻(xiàn)大多數(shù)為中文文獻(xiàn)，且僅納入1篇以?shī)W氮平作為增效劑的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，該研究中試驗(yàn)組有效率較高及治療后Y-BOCS評(píng)分較低，存在小樣本量偏倚的可能。

本研究局限性在于：①原始文獻(xiàn)研究質(zhì)量偏低，大多數(shù)文獻(xiàn)未描述隨機(jī)方案如何產(chǎn)生及分配隱藏的問(wèn)題，僅8篇文獻(xiàn)采取了盲法，存在一定偏倚風(fēng)險(xiǎn)和小樣本效應(yīng)；②所納入文獻(xiàn)以短期、小樣本量研究居多，且研究缺乏完善的隨訪流程，可能存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)；③干預(yù)措施之間的樣本量分布不均勻，所納入有關(guān)奧氮平、帕利哌酮、齊拉西酮的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較少，樣本量較??；④研究中使用的SSRIs類藥物并不統(tǒng)一，可能會(huì)對(duì)最終療效產(chǎn)生一定的影響。綜上所述，奧氮平聯(lián)合SSRIs與本研究涉及的其他非典型抗精神病藥物聯(lián)合SSRIs相比，在有效率方面優(yōu)于其他藥物，但在降低HAMA評(píng)分及安全性方面，氨磺必利聯(lián)合SSRIs的效果優(yōu)于其他六種藥物聯(lián)合SSRIs，然而受納入研究質(zhì)量及數(shù)量的影響，所得結(jié)論仍需要更多的雙盲、多中心、大樣本量、有長(zhǎng)期隨訪的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，臨床決策者在臨床應(yīng)用此結(jié)論時(shí)應(yīng)綜合考慮多種因素，以更全面地評(píng)價(jià)非典型抗精神病藥物聯(lián)合SSRIs治療難治性強(qiáng)迫癥的效果及安全性。