林 琳，孫 雯，杜麗麗，陳兢思，陳艷紅，任露雯，李雪媛，陳敦金

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦產(chǎn)科 廣東省產(chǎn)科重大疾病重點實驗室，廣州 510150)

自1978年英國第1例通過體外受精-胚胎移植技術(shù)(in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)受孕的活胎出生以來，1988年我國首例“試管嬰兒”相繼出生[1-3]，輔助生殖助孕技術(shù)(assisted reproductive technique,ART)被越來越多地應(yīng)用于治療不孕癥。據(jù)估計，截至2010年ART孕育了650多萬例兒童[4]，但ART增加了不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率[4-7]。由于研究人群的不同，目前的研究結(jié)果不一致，有必要進行更為系統(tǒng)的分層研究。本研究旨在分析ART孕婦圍產(chǎn)期的母兒結(jié)局，并分別比較ART及自然妊娠孕婦中不同年齡組的母兒結(jié)局。

1 資料與方法

1.1 研究對象 研究資料來源于廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院、廣州重癥孕產(chǎn)婦救治中心。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會討論同意后，通過妊娠與圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫選擇研究人群，數(shù)據(jù)庫所有臨床診斷根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際統(tǒng)計分類-10(International Classification of Diseases,10th Revision,Clinical Modification,ICD-10-CM)診斷碼表示。2009年1月1日至2017年12月31日在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院住院分娩的妊娠≥20周的孕婦共52664例，其中雙胎妊娠3089例，單胎妊娠49575例。剔除資料不完整的單胎妊娠1612例，共有47963例單胎妊娠。按本次妊娠受孕方式，分為輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology,ART)助孕妊娠組(2730例，占5.69%)以及自然妊娠組(45233例，占94.31%)。研究人群為妊娠大于20周的孕婦，美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會定義早產(chǎn)下限為20周，妊娠大于20周后的孕婦進入圍產(chǎn)期[8]。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 輔助生殖技術(shù)是指在體外對配子和胚胎采用顯微操作等技術(shù)，幫助不孕夫婦受孕的一組方法，包括人工授精、IVF-ET及其衍生技術(shù)等[9]。妊娠并發(fā)癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《婦產(chǎn)科學(xué)》第9版[9]。

1.3 觀察指標(biāo) 主要觀察指標(biāo)為輔助生殖技術(shù)助孕單胎妊娠的產(chǎn)婦并發(fā)癥，次要觀察指標(biāo)為圍產(chǎn)兒結(jié)局。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 47963例單胎妊娠孕婦中，行ART助孕者2730例，其中2009年至2017年輔助生殖助孕妊娠者分別占2.50%(74/2908)、3.10%(123/3998)、3.30%(153/4698)、3.60%(204/5634)、4.80%(246/5125)、5.90%(346/5896)、7.20%(438/6103)、7.70%(517/6712)、9.10%(629/6889)，呈逐年增高的趨勢。ART組的孕婦平均年齡、年齡≥35歲比例、初產(chǎn)婦比例、門診入院比例、規(guī)律產(chǎn)檢比例均高于自然妊娠組，轉(zhuǎn)診、瘢痕子宮、流動人口比例低于自然妊娠組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組的一般人口學(xué)資料

2.2 兩組母親妊娠結(jié)局的比較 ART組的非足月胎膜早破(preterm premature rupture of membranes,PPROM)、羊水量異常、子癇前期、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、糖尿病合并妊娠、前置胎盤、胎盤植入/粘連的發(fā)生率高于自然妊娠組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。與自然妊娠組比較，ART組的分娩孕周早，住院天數(shù)長，產(chǎn)后出血、分娩方式為剖宮產(chǎn)、產(chǎn)鉗/吸引產(chǎn)助產(chǎn)、人工剝離胎盤及藥物/機械性引產(chǎn)發(fā)生率均增加，轉(zhuǎn)診重癥監(jiān)護病房(Intensive Care Unit,ICU)、急性器官衰竭發(fā)生率降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組母親的妊娠結(jié)局

2.3 兩組的圍產(chǎn)兒結(jié)局比較 ART組的圍產(chǎn)兒體重及流產(chǎn)、胎兒窘迫及胎兒為男性發(fā)生率均高于自然妊娠組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表3。

表3 兩組的圍產(chǎn)兒結(jié)局

2.4 ART組的母兒結(jié)局 ART組相比自然妊娠組，子癇前期(OR=1.445，95%CI為1.236～1.690，P=0.000)，妊娠期高血壓(OR=1.627，95%CI為1.233～2.146，P=0.001)、妊娠期糖尿病(OR=2.190，95%CI為1.990～2.410，P=0.000)、糖尿病合并妊娠(OR=2.990，95%CI為1.754～5.099，P=0.000)、流產(chǎn)(妊娠20～27+6周分娩)(OR=1.346，95%CI為1.104～1.641，P=0.003)、前置胎盤(OR=1.496，95%CI為1.280～1.748，P=0.000)、胎盤植入/粘連(OR=1.361，95%CI為1.122～1.650，P=0.002)、產(chǎn)后出血(OR=1.853，95%CI為1.617～2.123，P=0.000)、PPROM(OR=1.264，95%CI為1.053～1.517，P=0.012)、剖宮產(chǎn)分娩(OR=1.693，95%CI為1.567～1.829，P=0.000)、產(chǎn)鉗/吸引產(chǎn)助產(chǎn)(OR=2.002，95%CI為1.528～2.624，P=0.000)、人工剝離胎盤(OR=1.944，95%CI為1.505～2.511，P=0.000)、藥物/機械性引產(chǎn)(OR=1.379，95%CI為1.170～1.626，P=0.000)、胎兒窘迫(OR=1.201，95%CI為1.023～1.410，P=0.025)發(fā)生風(fēng)險增加。ART組不規(guī)律產(chǎn)檢(OR=0.688，95%CI為0.636～0.745，P=0.000)、轉(zhuǎn)診ICU(OR=0.370，95%CI為0.203～0.674，P=0.001)、急性器官衰竭(OR=0.109，95%CI為0.015～0.782，P=0.027)風(fēng)險降低，胎兒為女性發(fā)生率低(OR=0.892，95%CI為0.825～0.964，P=0.004)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。

2.5 不同年齡組ART組的母兒結(jié)局 高齡妊娠組中，ART組較自然妊娠組的妊娠期糖尿病(OR=1.434)、剖宮產(chǎn)分娩(OR=1.247)發(fā)生風(fēng)險增加。非高齡妊娠組中，ART組較自然妊娠組子癇前期(OR=1.673)、妊娠期高血壓(OR=1.586)、妊娠期糖尿病(OR=2.068)、糖尿病合并妊娠(OR=3.306)、流產(chǎn)(OR=1.705)、PROM(OR=1.126)、羊水量異常(OR=1.192)、前置胎盤(OR=1.503)、胎盤植入/粘連(OR=1.453)、產(chǎn)后出血(OR=2.237)、胎兒窘迫(OR=1.340)、人工剝離胎盤(OR=2.254)、藥物/機械性引產(chǎn)(OR=1.426)發(fā)生風(fēng)險增加。ART組孕婦均較自然妊娠組孕婦產(chǎn)鉗/吸引產(chǎn)(OR=2.042，OR=2.014)風(fēng)險增加，產(chǎn)婦轉(zhuǎn)診ICU及非規(guī)律產(chǎn)檢發(fā)生風(fēng)險均降低(OR=0.032，OR=0.231；OR=0.683，OR=0.670)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表4。

表4 不同年齡組ART組的母兒結(jié)局

3 討 論

3.1 ART的發(fā)生率 在發(fā)達國家，ART出生的嬰兒比例約占出生總?cè)藬?shù)的4%[3]。試管嬰兒在發(fā)展中國家占1.7%～4%[7]。來自中國大陸地區(qū)2011年1月至2011年12月，包含14個省和39家醫(yī)院的112403例分娩數(shù)據(jù)顯示，ART出生的嬰兒比例約為1.013%，且不同地區(qū)、不同省份的ART發(fā)生率不同，其中華南地區(qū)(1.520%)最高，華北地區(qū)最低(0.962%)[3]。ART發(fā)生率的不同主要與研究人群有關(guān)，有研究可能將促排卵自然妊娠和人工授精妊娠的患者納入了自然妊娠組，并且部分孕婦隱瞞輔助生殖助孕史。本數(shù)據(jù)顯示，2009～2017年≥20周單胎妊娠ART發(fā)生率波動于2.5%～9.1%，并且呈逐年增高的趨勢，總發(fā)生率為5.69%，高于文獻報道，這可能是因在我院行ART的婦女大部分在我院分娩。

3.2 ART組孕婦的母兒結(jié)局 早期認(rèn)為，ART的不良母兒結(jié)局多是由于多胎妊娠并發(fā)癥所致，但近年研究發(fā)現(xiàn)，單胎妊娠中，ART與自然受孕相比，其妊娠并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險也有顯著相關(guān)性[10-12]。

文獻報道，與自然懷孕的單胎妊娠相比，ART的單胎妊娠發(fā)生妊娠期高血壓、子癇前期、妊娠期糖尿病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、產(chǎn)后出血、早產(chǎn)、低出生體重的風(fēng)險增加[13-14]。本研究結(jié)果顯示，ART組相比自然妊娠組，子癇前期(OR=1.445)，妊娠期高血壓(OR=1.627)、妊娠期糖尿病(OR=2.190)、糖尿病合并妊娠(OR=2.990)發(fā)生風(fēng)險增加，這與文獻報道一致。排卵障礙是女性不孕的常見原因，由此所致的不孕患者可能表現(xiàn)出嚴(yán)重的內(nèi)分泌紊亂，如胰島素抵抗、多囊卵巢綜合征，導(dǎo)致流產(chǎn)、妊娠期糖尿病、子癇前期等風(fēng)險增加[7]。因而ART孕婦發(fā)生上述妊娠并發(fā)癥風(fēng)險增加。

本研究顯示，ART組孕婦相比自然妊娠組孕婦，年齡更大且高齡妊娠組比例更高，分娩孕周更早、住院時間更長，前置胎盤、胎盤植入/粘連、產(chǎn)后出血、PPROM、剖宮產(chǎn)分娩、產(chǎn)鉗/吸引產(chǎn)、人工剝離胎盤、藥物/機械性引產(chǎn)、胎兒窘迫發(fā)生風(fēng)險增加。年齡、子宮疤痕、內(nèi)膜損傷以及距前次剖宮產(chǎn)再次妊娠的間隔較短等因素均與胎盤形成異常有關(guān)[15]。部分ART婦女既往潛在的治療因素[12]，如子宮內(nèi)膜異位癥或?qū)m腔操作史而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜損傷，使之更容易發(fā)生胎盤粘連、前置胎盤、產(chǎn)后出血等并發(fā)癥[7]。ART后妊娠婦女的妊娠并發(fā)癥發(fā)生率增加，且因高齡初產(chǎn)、“珍貴胎兒”等[3]，更有可能進行產(chǎn)科干預(yù)[16]，如選擇性剖宮產(chǎn)或引產(chǎn)，導(dǎo)致分娩孕周更早，住院天數(shù)隨之增加。而妊娠并發(fā)癥所致宮內(nèi)環(huán)境較差及引產(chǎn)過程中，胎兒窘迫發(fā)生風(fēng)險的增加，也可增加陰道助產(chǎn)風(fēng)險及剖宮產(chǎn)風(fēng)險，且剖宮產(chǎn)較陰道分娩產(chǎn)后出血發(fā)生風(fēng)險增加。上述原因均導(dǎo)致ART組孕婦不良妊娠結(jié)局風(fēng)險增加。文獻報道，ART組的胎盤早剝風(fēng)險增加。有學(xué)者認(rèn)為，ART妊娠相比自然妊娠者，胎盤重量大，胎盤重量/出生體重較高，胎盤厚度增加，血腫發(fā)生率增高[15]。但本研究中并未發(fā)現(xiàn)胎盤早剝的風(fēng)險增加。

本研究結(jié)果顯示，ART組的規(guī)律產(chǎn)檢比例較高，且多數(shù)為門診入院，考慮可能是孕前有嚴(yán)重并發(fā)癥者未行ART，且依從性較好，能夠及時發(fā)現(xiàn)產(chǎn)科并發(fā)癥并及時處理[17]，這可能是自然妊娠組轉(zhuǎn)診ICU、急性器官衰竭發(fā)生率高于ART組的原因。

ART組的圍產(chǎn)兒并發(fā)癥，如早產(chǎn)、低出生體重和圍產(chǎn)兒死亡風(fēng)險增高[11,14]，這絕大多數(shù)歸因于多胎妊娠的并發(fā)癥，但不排除部分歸因于其潛在的低生育能力[5]。本研究顯示，ART組的早產(chǎn)率無明顯增加，圍產(chǎn)兒體重更高。這可能與ART母親的依從性更好有關(guān)。

3.3 高齡妊娠孕婦在ART組的母兒結(jié)局 高齡妊娠發(fā)生非整倍體、妊娠期糖尿病、高血壓疾病和手術(shù)分娩等風(fēng)險增加[18-19]。與自然受孕相比，在高齡婦女中，輔助生殖技術(shù)與不良妊娠結(jié)局相關(guān)，但與細(xì)胞遺傳基因異常無關(guān)。也有研究表明，潛在的不孕癥和受孕所需時間是導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的危險因素，與產(chǎn)婦年齡無關(guān)[16]。一項以北歐人群為基礎(chǔ)的隊列研究發(fā)現(xiàn)，較非高齡妊娠，高齡妊娠患者中ART和自然妊娠孕婦的母兒不良結(jié)局均增加，但ART及自然妊娠孕婦的母親不良結(jié)局無明顯差異；SC組中新生兒不良結(jié)局增加[20]。本研究顯示，非高齡妊娠中ART組的母兒結(jié)局風(fēng)險增加，高齡妊娠中ART母兒不良結(jié)局無明顯增加。高齡女性和非高齡女性的ART適應(yīng)證可能不同，高齡女性進行ART可能更多是由于健康婦女的年齡相關(guān)不孕所致，而非高齡女性更有可能患有其他潛在疾病，導(dǎo)致母兒不良結(jié)局的風(fēng)險增加。

目前尚不清楚母兒不良結(jié)局風(fēng)險的增加是由于ART本身的操作所致還是ART潛在的病因所致。Woo等[21]通過對124例代孕婦女妊娠結(jié)局的研究，認(rèn)為ART過程可能潛在地影響胚胎質(zhì)量，即使在健康的子宮環(huán)境中仍然無法克服ART的負(fù)面影響。因此，ART所致的母兒不良結(jié)局風(fēng)險的增加，仍需進行更多的基礎(chǔ)及臨床研究進行闡述。

本研究存在以下不足:(1)沒有收集關(guān)于不孕的特定原因、基礎(chǔ)內(nèi)分泌水平以及促排卵期間的血清激素水平的數(shù)據(jù)，無法分析不同因素對母兒結(jié)局的影響。(2)我院為華南地區(qū)最早成立的生殖醫(yī)學(xué)中心且為重癥孕產(chǎn)婦救治中心，數(shù)據(jù)來源具有偏倚性。(3)未對不孕癥治療史隨后自然妊娠的孕婦進行分析。(4)缺乏產(chǎn)婦健康行為的信息。(5)數(shù)據(jù)由人工錄入，可能存在個別資料誤差。(6)單中心臨床研究，樣本量少。(7)回顧性研究，不能排除分類偏倚。未來可進一步進行多中心臨床隊列研究，并納入更多的影響因素。

綜上所述，單胎妊娠中，ART組母兒不良結(jié)局明顯增加，在高齡妊娠孕婦中，ART組孕婦相比自然妊娠組母兒不良結(jié)局無明顯增加，而在非高齡妊娠組增加明顯。