周慶南，張 國，農(nóng) 兵，郭先文

門靜脈主干和(或)門靜脈左右分支形成血栓，伴或不伴腸系膜上下靜脈和脾靜脈血栓形成稱為門靜脈血栓(portal vein thrombosis，PVT)，是肝硬化自然病程中一種常見的并發(fā)癥。PVT不僅會增加門靜脈阻力，增加靜脈曲張出血的風(fēng)險，還會減少門靜脈至肝的血流，加重肝臟功能損害，危及肝硬化患者的生命[1]。目前，肝硬化患者并發(fā)PVT的具體發(fā)病機制尚未完全闡述清楚，其發(fā)生的影響因素值得研究。本研究將分析肝硬化并發(fā)PVT患者的臨床特征，探討促進(jìn)PVT形成的危險因素，為PVT的早期診斷和治療提供臨床依據(jù)?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2018-01～2020-12廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科收治的170例肝硬化患者的臨床病歷資料，其中34例合并PVT為PVT組，另136例未合并PVT為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)病史、體征、實驗室及影像學(xué)檢查確診肝硬化，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[2]、《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[3]和《酒精性肝病診療指南(2010年修訂版)》[4]；(2)符合PVT診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：彩色多普勒超聲、CT增強或磁共振成像檢查在門靜脈主干及分支內(nèi)發(fā)現(xiàn)實質(zhì)性回聲，血流信號減少或消失，血流變細(xì)；(3)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)肝硬化合并其他系統(tǒng)重大疾病如淋巴瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；(2)并發(fā)肝癌或其他惡性腫瘤；(3)肝移植、布加綜合征、其他非肝臟疾病引起的PVT；(4)近期服用抗凝或抗血小板藥物。本研究獲醫(yī)院倫理審查委員會批準(zhǔn)。

1.2分析方法 通過醫(yī)院病歷系統(tǒng)回顧性收集研究對象的病史、入院時實驗室指標(biāo)及輔助檢查結(jié)果。記錄并分析患者的性別、年齡、血小板(platelet，PLT)、血紅蛋白(hemoglobin，HB)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、白蛋白(albumin，ALB)、門靜脈主干寬度(采自影像報告)、治療方法(口服心得安、內(nèi)鏡下治療、脾切除術(shù))、自發(fā)性腹膜炎、Child-Pugh評分等指標(biāo)。血生化指標(biāo)采用西門子公司生產(chǎn)的ADVIA2120全自動生化分析儀進(jìn)行檢測，凝血功能指標(biāo)采用日本Sysmex公司生產(chǎn)的CA6000全自動凝血分析儀進(jìn)行檢測。Child-Pugh評分標(biāo)準(zhǔn)[6]：包括肝性腦病分級、腹水發(fā)生情況、總膽紅素水平、ALB水平及PT延長情況，總分≤6分為A級，7～9分為B級，≥10分為C級。見表1。

表1 肝硬化患者Child-Pugh評分標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié)果

2.1兩組一般資料比較 PVT組的門靜脈主干寬度、PT，以及脾切除術(shù)、自發(fā)性腹膜炎、Child-Pugh評分為C級的人數(shù)比例大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組在性別、年齡、ALB、PLT、APTT、FIB、口服心得安、內(nèi)鏡下治療方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組一般資料比較

2.2影響肝硬化合并PVT發(fā)生的多因素logistic回歸分析結(jié)果 將表2中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)(門靜脈主干寬度、PT、脾切除術(shù)、自發(fā)性腹膜炎、Child-Pugh評分)作為自變量，其中分類變量“脾切除術(shù)”和“自發(fā)性腹膜炎”以“有”賦值為1，“無”賦值為0；Child-Pugh評分以“A級”賦值為1，“B級”賦值為2，“C級”賦值為3。以PVT為因變量(有=1，無=0)。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，PT延長和合并自發(fā)性腹膜炎是肝硬化并發(fā)PVT的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響肝硬化合并PVT發(fā)生的多因素logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

3.1PVT是指門靜脈主干及其主要分支內(nèi)血栓的形成，其可以導(dǎo)致門靜脈及其分支血流完全中斷，進(jìn)而引發(fā)肝功能失代償、靜脈曲張破裂出血和腸梗死。PVT是肝硬化病程中的一種常見的并發(fā)癥，有研究[7,8]發(fā)現(xiàn)肝硬化患者發(fā)生PVT的風(fēng)險較一般人群增加了7倍以上，PVT患病率隨肝功能衰竭嚴(yán)重程度的增加而增加。與上述研究結(jié)果相似，PVT的發(fā)生率隨著肝功能Child-Pugh評分的增加而增加。

3.2目前PVT在肝硬化患者中已有較多研究，但是關(guān)于PVT的發(fā)病機制尚未明確，導(dǎo)致其預(yù)防和治療的諸多問題仍然存在爭議。靜脈血流瘀滯、高凝狀態(tài)和血管內(nèi)皮功能障礙是導(dǎo)致血栓栓塞事件的3個已知的病理生理因素，PVT的發(fā)生亦是如此。本研究結(jié)果顯示，PT延長和合并自發(fā)性腹膜炎是肝硬化患者發(fā)生PVT的危險因素。

3.3肝臟內(nèi)結(jié)構(gòu)紊亂所導(dǎo)致的門脈血流瘀滯被認(rèn)為是PVT發(fā)生的最主要原因。肝硬化發(fā)生時肝內(nèi)彌漫性纖維化、假小葉形成，肝竇毛細(xì)血管化，將導(dǎo)致肝內(nèi)血管阻力增加，門脈壓力升高，門脈直徑增寬，門脈血流流速下降。本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，PVT組的門脈直徑增寬。有研究[9,10]發(fā)現(xiàn)門靜脈血流流速低于15 cm/s是PVT的危險因素。非選擇性的β受體阻滯劑普萘洛爾可以通過收縮內(nèi)臟血管、降低門靜脈血流流速起到預(yù)防肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的作用。有研究[11,12]認(rèn)為非選擇性的β受體阻滯劑的使用可增加PVT發(fā)生的風(fēng)險，但本研究結(jié)果顯示口服普萘洛爾(心得安)與PVT發(fā)生的關(guān)聯(lián)性不顯著，這可能是因為隨著肝硬化嚴(yán)重程度的加重，門脈壓力進(jìn)一步增加，普萘洛爾需求量增加。

3.4本研究結(jié)果顯示，PT延長是PVT發(fā)生的獨立危險因素。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為肝硬化患者PT延長、PLT計數(shù)降低，其血液系統(tǒng)處于一種低凝狀態(tài)。有研究[13～16]認(rèn)為肝硬化患者體內(nèi)促凝機制和抗凝機制重新平衡，甚至可能處于高凝狀態(tài)，只是目前的常規(guī)實驗室檢查不能識別。Tripodi等[17]發(fā)現(xiàn)盡管肝硬化患者PT延長，但肝硬化患者體內(nèi)凝血酶和Ⅷ因子的合成增加，同時蛋白C(凝血因子Ⅴa和Ⅷa抑制因子)合成減少。肝硬化患者促凝血因子血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)合成增多[18]。另外有研究[19～21]表明，肝硬化患者存在不同的血栓性遺傳缺陷，G20210A凝血酶原基因變異是其中最常見的，其可增加PVT發(fā)生風(fēng)險。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)合并自發(fā)性腹膜炎是PVT發(fā)生的獨立危險因素，這可能與門脈血流內(nèi)脂多糖增高導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞釋放Ⅷ因子增加有關(guān)，導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)[22]。然而，目前有關(guān)肝硬化患者體內(nèi)的凝血功能狀態(tài)的研究仍較少，且研究結(jié)果存在爭議，因此還需要進(jìn)行更多大樣本的前瞻性研究。

綜上所述，PVT是肝硬化的常見并發(fā)癥，PT延長和合并自發(fā)性腹膜炎是導(dǎo)致肝硬化患者并發(fā)PVT的獨立危險因素。但本研究為回顧性研究，且樣本量較小，研究結(jié)論尚需進(jìn)一步通過大樣本、多中心的前瞻性研究加以驗證。