周慶南，張 國，農 兵，郭先文

門靜脈主干和(或)門靜脈左右分支形成血栓，伴或不伴腸系膜上下靜脈和脾靜脈血栓形成稱為門靜脈血栓(portal vein thrombosis，PVT)，是肝硬化自然病程中一種常見的并發(fā)癥。PVT不僅會增加門靜脈阻力，增加靜脈曲張出血的風險，還會減少門靜脈至肝的血流，加重肝臟功能損害，危及肝硬化患者的生命[1]。目前，肝硬化患者并發(fā)PVT的具體發(fā)病機制尚未完全闡述清楚，其發(fā)生的影響因素值得研究。本研究將分析肝硬化并發(fā)PVT患者的臨床特征，探討促進PVT形成的危險因素，為PVT的早期診斷和治療提供臨床依據?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2018-01～2020-12廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院消化內科收治的170例肝硬化患者的臨床病歷資料，其中34例合并PVT為PVT組，另136例未合并PVT為對照組。納入標準：(1)根據病史、體征、實驗室及影像學檢查確診肝硬化，診斷標準參考《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[2]、《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[3]和《酒精性肝病診療指南(2010年修訂版)》[4]；(2)符合PVT診斷標準[5]：彩色多普勒超聲、CT增強或磁共振成像檢查在門靜脈主干及分支內發(fā)現實質性回聲，血流信號減少或消失，血流變細；(3)臨床資料完整。排除標準:(1)肝硬化合并其他系統(tǒng)重大疾病如淋巴瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；(2)并發(fā)肝癌或其他惡性腫瘤；(3)肝移植、布加綜合征、其他非肝臟疾病引起的PVT；(4)近期服用抗凝或抗血小板藥物。本研究獲醫(yī)院倫理審查委員會批準。

1.2分析方法 通過醫(yī)院病歷系統(tǒng)回顧性收集研究對象的病史、入院時實驗室指標及輔助檢查結果。記錄并分析患者的性別、年齡、血小板(platelet，PLT)、血紅蛋白(hemoglobin，HB)、纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、白蛋白(albumin，ALB)、門靜脈主干寬度(采自影像報告)、治療方法(口服心得安、內鏡下治療、脾切除術)、自發(fā)性腹膜炎、Child-Pugh評分等指標。血生化指標采用西門子公司生產的ADVIA2120全自動生化分析儀進行檢測，凝血功能指標采用日本Sysmex公司生產的CA6000全自動凝血分析儀進行檢測。Child-Pugh評分標準[6]：包括肝性腦病分級、腹水發(fā)生情況、總膽紅素水平、ALB水平及PT延長情況，總分≤6分為A級，7～9分為B級，≥10分為C級。見表1。

表1 肝硬化患者Child-Pugh評分標準

2 結果

2.1兩組一般資料比較 PVT組的門靜脈主干寬度、PT，以及脾切除術、自發(fā)性腹膜炎、Child-Pugh評分為C級的人數比例大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組在性別、年齡、ALB、PLT、APTT、FIB、口服心得安、內鏡下治療方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組一般資料比較

2.2影響肝硬化合并PVT發(fā)生的多因素logistic回歸分析結果 將表2中有統(tǒng)計學意義的指標(門靜脈主干寬度、PT、脾切除術、自發(fā)性腹膜炎、Child-Pugh評分)作為自變量，其中分類變量“脾切除術”和“自發(fā)性腹膜炎”以“有”賦值為1，“無”賦值為0；Child-Pugh評分以“A級”賦值為1，“B級”賦值為2，“C級”賦值為3。以PVT為因變量(有=1，無=0)。多因素logistic回歸分析結果顯示，PT延長和合并自發(fā)性腹膜炎是肝硬化并發(fā)PVT的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響肝硬化合并PVT發(fā)生的多因素logistic回歸分析結果

3 討論

3.1PVT是指門靜脈主干及其主要分支內血栓的形成，其可以導致門靜脈及其分支血流完全中斷，進而引發(fā)肝功能失代償、靜脈曲張破裂出血和腸梗死。PVT是肝硬化病程中的一種常見的并發(fā)癥，有研究[7,8]發(fā)現肝硬化患者發(fā)生PVT的風險較一般人群增加了7倍以上，PVT患病率隨肝功能衰竭嚴重程度的增加而增加。與上述研究結果相似，PVT的發(fā)生率隨著肝功能Child-Pugh評分的增加而增加。

3.2目前PVT在肝硬化患者中已有較多研究，但是關于PVT的發(fā)病機制尚未明確，導致其預防和治療的諸多問題仍然存在爭議。靜脈血流瘀滯、高凝狀態(tài)和血管內皮功能障礙是導致血栓栓塞事件的3個已知的病理生理因素，PVT的發(fā)生亦是如此。本研究結果顯示，PT延長和合并自發(fā)性腹膜炎是肝硬化患者發(fā)生PVT的危險因素。

3.3肝臟內結構紊亂所導致的門脈血流瘀滯被認為是PVT發(fā)生的最主要原因。肝硬化發(fā)生時肝內彌漫性纖維化、假小葉形成，肝竇毛細血管化，將導致肝內血管阻力增加，門脈壓力升高，門脈直徑增寬，門脈血流流速下降。本研究結果顯示，與對照組相比，PVT組的門脈直徑增寬。有研究[9,10]發(fā)現門靜脈血流流速低于15 cm/s是PVT的危險因素。非選擇性的β受體阻滯劑普萘洛爾可以通過收縮內臟血管、降低門靜脈血流流速起到預防肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的作用。有研究[11,12]認為非選擇性的β受體阻滯劑的使用可增加PVT發(fā)生的風險，但本研究結果顯示口服普萘洛爾(心得安)與PVT發(fā)生的關聯(lián)性不顯著，這可能是因為隨著肝硬化嚴重程度的加重，門脈壓力進一步增加，普萘洛爾需求量增加。

3.4本研究結果顯示，PT延長是PVT發(fā)生的獨立危險因素。傳統(tǒng)觀念認為肝硬化患者PT延長、PLT計數降低，其血液系統(tǒng)處于一種低凝狀態(tài)。有研究[13～16]認為肝硬化患者體內促凝機制和抗凝機制重新平衡，甚至可能處于高凝狀態(tài)，只是目前的常規(guī)實驗室檢查不能識別。Tripodi等[17]發(fā)現盡管肝硬化患者PT延長，但肝硬化患者體內凝血酶和Ⅷ因子的合成增加，同時蛋白C(凝血因子Ⅴa和Ⅷa抑制因子)合成減少。肝硬化患者促凝血因子血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)合成增多[18]。另外有研究[19～21]表明，肝硬化患者存在不同的血栓性遺傳缺陷，G20210A凝血酶原基因變異是其中最常見的，其可增加PVT發(fā)生風險。此外，本研究還發(fā)現合并自發(fā)性腹膜炎是PVT發(fā)生的獨立危險因素，這可能與門脈血流內脂多糖增高導致內皮細胞釋放Ⅷ因子增加有關，導致血液處于高凝狀態(tài)[22]。然而，目前有關肝硬化患者體內的凝血功能狀態(tài)的研究仍較少，且研究結果存在爭議，因此還需要進行更多大樣本的前瞻性研究。

綜上所述，PVT是肝硬化的常見并發(fā)癥，PT延長和合并自發(fā)性腹膜炎是導致肝硬化患者并發(fā)PVT的獨立危險因素。但本研究為回顧性研究，且樣本量較小，研究結論尚需進一步通過大樣本、多中心的前瞻性研究加以驗證。