白紅松，王 棟，溫 力，壽建忠，李長(zhǎng)嶺，邢念增

1國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 腫瘤醫(yī)院泌尿外科，北京 100021 2北京市朝陽(yáng)區(qū)桓興腫瘤醫(yī)院泌尿外科，北京 100023

腎細(xì)胞癌約占全身惡性腫瘤的4.2%，2019年，美國(guó)新發(fā)病例約73 820例，且每年以2%～4%速率增長(zhǎng)[1]。腎嫌色細(xì)胞癌(chromophobe renal cell carcinoma，ChRCC)源自遠(yuǎn)曲小管和集合小管，為腎細(xì)胞癌的獨(dú)特亞型[2- 3]，約占腎細(xì)胞癌的5%～10%[4]，不同于常見(jiàn)的源自近曲小管的腎透明細(xì)胞癌。不同亞型的腎細(xì)胞癌可能具有不同的臨床特征、形態(tài)學(xué)、遺傳學(xué)特征，且預(yù)后也有所差異。目前，國(guó)內(nèi)ChRCC的大樣本研究及報(bào)道仍較少，ChRCC臨床特征多不典型，早期診斷相對(duì)困難，本研究對(duì)126例ChRCC患者的臨床特征、影像學(xué)檢查、病理學(xué)等臨床資料進(jìn)行回顧性分析，歸納其特點(diǎn)，以提高對(duì)該病的認(rèn)知，為臨床診療提供參考。

資料和方法

臨床資料回顧性分析2014年1月至2019年8月中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院泌尿外科診治的126例ChRCC患者的臨床資料，包括年齡、性別、腫瘤部位、手術(shù)方式等一般資料及影像學(xué)、病理學(xué)等資料。

診斷方法所有患者均行超聲、CT或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查，術(shù)前均聯(lián)合影像科等進(jìn)行多學(xué)科聯(lián)合查房；術(shù)前進(jìn)行TNM分期；術(shù)后均經(jīng)病理學(xué)證實(shí)并進(jìn)行病理分型。

治療方法126例患者中64例行根治性腎切除術(shù)，腹腔鏡手術(shù)59例、開(kāi)放性手術(shù)5例。62例行腎部分切除術(shù)，腹腔鏡手術(shù)58例、開(kāi)放性手術(shù)4例，術(shù)程均順利，無(wú)中轉(zhuǎn)根治性手術(shù)治療。術(shù)后8例出現(xiàn)漏尿、1例出血，經(jīng)保守治療后痊愈。余患者無(wú)明顯并發(fā)癥出現(xiàn)。腹腔鏡手術(shù)時(shí)間：根治性手術(shù)時(shí)間55～160 min，腎部分手術(shù)時(shí)間70～200 min；開(kāi)放性手術(shù)時(shí)間：根治性手術(shù)時(shí)間90～220 min，腎部分手術(shù)時(shí)間90～260 min。術(shù)后5例予干擾素300萬(wàn)U 隔日1次肌注輔助免疫生物治療，療程3～6個(gè)月?；颊呔?～6個(gè)月定期復(fù)查，復(fù)查內(nèi)容包括胸部X線、腹盆超聲、血常規(guī)及肝腎功能等，每6個(gè)月復(fù)查腹盆CT或腹部MRI，至多不超過(guò)1年復(fù)查胸部CT。通過(guò)電話及病歷查詢系統(tǒng)進(jìn)行定期隨訪，126例患者隨訪時(shí)間為6～63個(gè)月，中位隨訪49.5個(gè)月，無(wú)失訪病例，均未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

結(jié) 果

臨床特征126例ChRCC患者中男64例、女62例；年齡22～80歲，中位年齡52歲，≤60歲 90例，≥60歲 36例。腫瘤直徑0.6～16.1 cm，≤7 cm 105例、>7 cm 21例，臨床分期T1N0M0 91例、T2N0M0 18例、T3N0M0 17例。右側(cè)70例、左側(cè)56例。行腎部分切除術(shù)62例、根治性手術(shù)64例，無(wú)癥狀者96例、腰部不適27例、血尿3例。

影像學(xué)結(jié)果110例患者行超聲檢查，腫瘤多為單發(fā)，3例為兩灶。腫瘤最大徑為0.6～16.1 cm。其中63例為低回聲、23例為高回聲、13例為等回聲、10例回聲不均或混雜回聲、1例為弱回聲。邊界多數(shù)較清楚，彩色多普勒血流成像(color doppler flow imaging，CDFI)提示42例未見(jiàn)明確血流信號(hào)，68例可見(jiàn)血流信號(hào)，其中8例血流豐富，余均為腫瘤邊緣或點(diǎn)狀、少許血流信號(hào)。54例行CT檢查，多為圓形或類圓形腫物，邊界清楚，50例平掃呈低或等密度、4例為高密度。44例增強(qiáng)掃描呈現(xiàn)低-中度強(qiáng)化、10例強(qiáng)化明顯。8例伴有鈣化灶，2例可見(jiàn)中央瘢痕。97例行MRI檢查，96例T1加權(quán)成像(T1 weighted imaging，T1WI)呈低-等信號(hào)、1例可見(jiàn)點(diǎn)狀高信號(hào)。71例T2加權(quán)壓脂成像(T2 weighted imaging/fat suppression，T2WI/FS)呈高-等信號(hào)、26例呈等-稍低或混雜信號(hào)。93例彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)呈高信號(hào)，明顯擴(kuò)散受限，4例擴(kuò)散受限不明顯，呈等或低信號(hào)。增強(qiáng)掃描腫瘤多于實(shí)質(zhì)期或延遲期強(qiáng)化，強(qiáng)化程度呈輕-中度、低于腎實(shí)質(zhì)、均勻或不均勻(圖1)。

病理學(xué)結(jié)果標(biāo)本大體觀察，腫瘤均發(fā)生于單側(cè)腎臟。123例為單發(fā)病灶，3例為兩灶分布，其中1例為合并腎透明細(xì)胞癌，余2例均為ChRCC。腫瘤多質(zhì)地中等，邊界清楚，部分可見(jiàn)纖維包膜。腫瘤剖面均為實(shí)性，多呈灰黃、灰褐色，較均勻細(xì)膩。HE染色顯示，光鏡下腫瘤組織呈腺泡狀或?qū)嵭猿财瑺钆帕校⒈焕w細(xì)的纖維血管索分隔。腫瘤細(xì)胞分為兩類，一類為淺色圓形或多角形細(xì)胞，體積較大，胞膜清晰，胞質(zhì)空淡，半透明，呈網(wǎng)狀；另一類為小圓形嗜酸性細(xì)胞，其細(xì)胞核通常具有明顯的不規(guī)則皺紋(葡萄干樣)外觀，可見(jiàn)雙核和核周空暈。嗜酸性細(xì)胞通常排列在巢片的中心，而淺色細(xì)胞排列在巢片的外圍。以兩種類型細(xì)胞的占比將ChRCC分為 Ⅰ 型(經(jīng)典型)和 Ⅱ 型(嗜酸細(xì)胞亞型)，本組病例 Ⅰ 型為116例(92.1%)、Ⅱ 型10例(7.9%)。5例鏡下可見(jiàn)鈣化，3例伴有玻璃樣變性，8例可見(jiàn)壞死，6例伴出血。免疫組織化學(xué)染色顯示：AE1/AE3 100%(40/40)、CD10 48.2%(54/112)、CD117 92.3%(96/104)、波形蛋白 8.0%(9/112)、CK7 85.6%(95/111)、膠體鐵97.6%(83/85)、Ki- 67 10%(2/72)、Ki- 67<5%(70/72)。病理分期 T1N0M0 91例、T2N0M0 15例、T3N0M0 20例。3例患者行循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)，結(jié)果均為陰性(圖2)。

隨訪結(jié)果126例患者通過(guò)門診及電話方式進(jìn)行隨訪。隨訪時(shí)間為6～63個(gè)月，中位隨訪49.5個(gè)月，均未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移征象。

討 論

ChRCC是繼腎透明細(xì)胞癌、腎乳頭狀細(xì)胞癌的第三常見(jiàn)類型[3]，相對(duì)病例數(shù)較少[5]。2004年WHO腎細(xì)胞癌病理分類將其列為單獨(dú)亞型。研究證實(shí)ChRCC的預(yù)后優(yōu)于其他類型腎細(xì)胞癌，5年生存率>75%[6- 7]，但仍有5%～10%的患者會(huì)出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或轉(zhuǎn)移[2]，對(duì)于該類患者目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案[8]。

臨床特征ChRCC發(fā)病年齡廣泛，17～89歲，中位年齡多在50～60歲，男女比例接近1∶1，男性略多見(jiàn)[7，9- 12]。

T1WI：T1加權(quán)成像；T2WI：T2加權(quán)成像；DWI：彌散加權(quán)成像

A.淡染的圓形或多角形腫瘤細(xì)胞；B.小圓嗜酸腫瘤細(xì)胞；C.免疫組織化學(xué)CD117(+)

Daugherty等[5]發(fā)現(xiàn)ChRCC是年輕女性(≤40歲)非透明細(xì)胞癌的主要亞型，表明激素水平可能影響發(fā)病率，提示在年輕女性腎臟腫瘤中需考慮ChRCC的可能。

ChRCC多無(wú)明顯臨床癥狀，少數(shù)患者可出現(xiàn)腰痛、血尿等臨床癥狀[13]。本研究126例患者，年齡22～80歲，中位年齡52歲，男女比例1.03∶1。腰部不適或血尿者30例，余均無(wú)臨床癥狀，約占76.2%，與國(guó)內(nèi)外報(bào)道[13- 15]一致。

影像學(xué)特征本研究110例行超聲檢查，63例低回聲，23例高回聲，13例等回聲，10例回聲不均或混雜回聲，1例弱回聲，邊界均較清楚。而劉煬等[13]研究顯示107例患者多表現(xiàn)為中、高回聲，低回聲較少，內(nèi)部回聲多不均。提示ChRCC超聲表現(xiàn)不典型，可為多種回聲表現(xiàn)，區(qū)別于其他類型腎細(xì)胞癌的多為低回聲表現(xiàn)。CDFI提示42例未見(jiàn)明確血流信號(hào)，68例可見(jiàn)血流信號(hào)，其中8例血流豐富，余均為腫瘤邊緣或點(diǎn)狀、少許血流信號(hào)也與之前研究一致，提示ChRCC多為乏血供腫瘤[16]。8例血流豐富的患者，7例為T1b以上分期，提示該超聲表現(xiàn)的腫瘤惡性程度較高，預(yù)后不佳，需要后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)。

CT是鑒別腎臟腫瘤最常應(yīng)用的影像學(xué)手段，本研究54例行CT檢查，腫物形態(tài)較規(guī)則，邊界清楚，50例平掃呈低或等密度，4例為高密度，與劉煬等[13]研究略有不同，該研究多為高密度影，這可能體現(xiàn)出ChRCC在CT平掃表現(xiàn)上的多樣性，特異性不明顯。44例CT增強(qiáng)掃描呈現(xiàn)低-中度強(qiáng)化，強(qiáng)化程度低于腎實(shí)質(zhì)，無(wú)明顯出血壞死表現(xiàn)，提示腫瘤惡性程度較低。8例CT可見(jiàn)鈣化，占14.8%，與 Raman 等[17]報(bào)道的14%類似。有研究認(rèn)為可以通過(guò)增強(qiáng)CT的定量分析結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)來(lái)與其他腎臟腫瘤進(jìn)行鑒別[18]，但這需要大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。

美國(guó)放射學(xué)院認(rèn)為在腎細(xì)胞癌分期、亞型鑒別上MRI優(yōu)于CT[17- 19]。目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)大樣本量ChRCC的MRI研究，本研究97例行MRI檢查，96例T1W1呈低-等信號(hào)，1例可見(jiàn)點(diǎn)狀高信號(hào)；71例T2W1/FS呈高-等信號(hào)，26例呈等-稍低或混雜信號(hào)；93例DWI呈高信號(hào)，明顯擴(kuò)散受限，4例擴(kuò)散受限不明顯，呈等或低信號(hào)。增強(qiáng)掃描腫瘤多于實(shí)質(zhì)期或延遲期強(qiáng)化，不同于腎透明細(xì)胞癌“快進(jìn)快出”的表現(xiàn)。強(qiáng)化程度呈輕-中度、低于正常腎實(shí)質(zhì)?？偨Y(jié)本研究ChRCC的MRI特點(diǎn)，筆者認(rèn)為ChRCC的多參數(shù)MRI有如下特征性表現(xiàn)：(1)T1W1多呈低-等信號(hào)，高信號(hào)罕見(jiàn)；(2)T2W1/FS多呈高-等信號(hào)，無(wú)明顯囊性變；(3)DWI多呈高信號(hào)，明顯擴(kuò)散受限(透明細(xì)胞癌DWI擴(kuò)散多不受限)；(4)多為乏血供腫瘤，增強(qiáng)掃描多呈輕-中度均勻或不均勻強(qiáng)化及延遲強(qiáng)化；(5)多為膨脹性生長(zhǎng)，即使瘤體較大，區(qū)域淋巴結(jié)腫大及靜脈瘤栓罕見(jiàn)。鑒于上述表現(xiàn)提示MRI尤其是DWI序列在ChRCC的作用比較明顯，臨床上可用于與其他腎臟腫瘤進(jìn)行鑒別。另外，有研究認(rèn)為可應(yīng)用MRI DWI圖像表觀擴(kuò)散系數(shù)值與其他腎臟腫瘤進(jìn)行鑒別[20]。綜上，MRI在ChRCC的診斷及鑒別診斷等方面可能存在一定優(yōu)勢(shì)，是影像鑒別的重要手段，臨床工作中可優(yōu)先選擇。

病理特征及免疫組織化學(xué)病理學(xué)是診斷ChRCC的金標(biāo)準(zhǔn)。嫌色腎細(xì)胞癌的病理表現(xiàn)有別于其他腎細(xì)胞癌亞型。HE染色光鏡下如果能夠見(jiàn)到典型的大體積淡染圓形或多角形腫瘤細(xì)胞及小圓嗜酸性腫瘤細(xì)胞，診斷相對(duì)容易。但如果常規(guī)組織學(xué)檢查難以與其他類型腎細(xì)胞癌或者嗜酸細(xì)胞腺瘤相鑒別時(shí)，常需借助免疫組織化學(xué)及特殊染色方法。El-Shorbagy和Alshenawy[21]證實(shí)ChRCC中CK7、CD117特異性高表達(dá)，而波形蛋白表達(dá)較少。Ng等[22]的研究顯示，ChRCC表達(dá)CK7的陽(yáng)性率較嗜酸細(xì)胞腺瘤明顯提高。本研究CD117、CK7表達(dá)率較高，分別為92.3%(96/104)和85.6%(95/111)，而波形蛋白表達(dá)僅為8.0%(9/112)，與上述研究相符。有研究認(rèn)為，Hale膠體鐵染色陽(yáng)性表達(dá)可作為ChRCC的特征性表現(xiàn)，且通常為彌漫性強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)[13，23]。本研究Hale膠體鐵染色陽(yáng)性率為97.6%(83/85)，進(jìn)一步證實(shí)了該結(jié)果。此外，Ki- 67指數(shù)是判斷腫瘤細(xì)胞增殖情況的指標(biāo)，越高提示腫瘤細(xì)胞惡性程度越高。本研究行Ki- 67染色的77例中增殖指數(shù)僅有2例為10%，其余病例均在5%以下，也證實(shí)ChRCC的惡性程度低，預(yù)后較好。

治療與預(yù)后手術(shù)是ChRCC的主要治療方式，可以根據(jù)腫瘤的術(shù)前分期及對(duì)側(cè)腎功能情況選擇根治性腎切除術(shù)或腎部分切除術(shù)。對(duì)于T1期患者應(yīng)盡量行保留腎單位手術(shù)。ChRCC整體預(yù)后良好，王小川等[14]報(bào)道1、5、10年無(wú)病生存期分別為 94.6%、91.3%和82.2%，劉煬等[13]研究顯示1、3、5年的總生存期分別為96.7%、95.4%和93.1%，艾克拜爾·努爾買買提等[24]研究顯示5年總生存期為90.6%。本研究126例患者隨訪時(shí)間為6～63個(gè)月，中位隨訪49.5個(gè)月，均未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。對(duì)于轉(zhuǎn)移性患者，尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案?？蛇x擇索拉菲尼、舒尼替尼、依維莫司、卡博替尼等靶向藥物治療，但客觀緩解率僅為3.45%～33.3%，總生存期在8.5～31.5個(gè)月[25- 28]。由于近年免疫治療的進(jìn)展，多種程序性死亡受體1(programmed cell death protein 1，PD- 1)、程序性死亡受體-配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)抑制劑如納武單抗、伊匹單抗、派姆單抗也應(yīng)用于ChRCC的治療，僅派姆單抗客觀緩解率為9.5%，余兩種藥物均無(wú)效[29- 31]。由于這幾項(xiàng)研究的樣本量較小，且均為單藥治療，PD- 1、PD-L1聯(lián)合靶向治療是否也能取得不錯(cuò)的效果，還需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

綜上，ChRCC為腎細(xì)胞癌的獨(dú)特亞型，惡性程度較低、很少?gòu)?fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，預(yù)后較好。臨床表現(xiàn)不典型，MRI是影像學(xué)鑒別診斷的重要手段，病理診斷仍為金標(biāo)準(zhǔn)，免疫組織化學(xué)標(biāo)志物可協(xié)助病理診斷。手術(shù)為主要治療方式，轉(zhuǎn)移性ChRCC尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案。