馬婷婷，王洪田，陳艷蕾，莊嚴(yán)，石海云，于睿莉，郭淼穎，尹佳，王學(xué)艷

過敏性疾病(主要包括過敏性鼻炎、哮喘、過敏性皮膚病等) 已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)嚴(yán)重威脅人類健康的慢性疾病，且患病率有快速上升趨勢[1- 2]。自然界中存在成千上萬種過敏原，不同國家和地區(qū)常見的過敏原不完全相同，過敏原在過敏性疾病的發(fā)生、發(fā)展中起到至關(guān)重要的作用[3]，明確過敏原是過敏性疾病診治最重要的環(huán)節(jié)。皮膚點(diǎn)刺試驗(skin prick test, SPT)是過敏原體內(nèi)檢測方法,因其價格便宜、操作簡便、操作誤差小、安全可靠等優(yōu)點(diǎn),近年來在國內(nèi)外得到了廣泛應(yīng)用,是目前國際上推薦的過敏原檢測方法[4]。通過SPT可對過敏原作出初步診斷,明確過敏性疾病的過敏原,對臨床診斷、治療和預(yù)防具有重要的價值[5]。

本研究采用 SPT 對北京地區(qū)常見過敏性疾病患者進(jìn)行吸入性過敏原SPT，探討該地區(qū)常見過敏性疾病的吸入性過敏原種類、分布以及過敏原分布特點(diǎn)，為北京地區(qū)過敏性疾病的臨床診斷、治療及預(yù)防，以及流行病學(xué)研究提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2017年1月至2020年7月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院變態(tài)(過敏)反應(yīng)科門診就診的可疑過敏性鼻炎、過敏性哮喘及過敏性鼻炎合并哮喘疾病患者為研究對象。過敏性鼻炎的診斷主要依據(jù)鼻炎國際指南[1]進(jìn)行判定；過敏性哮喘診斷嚴(yán)格參考2019年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的中國過敏性哮喘診治指南[6]，同時將患者分為 0～4歲、5～9歲、10～14 歲、15～19歲、20～29 歲、30～39歲、40～49歲、50～59歲、60～69歲、≥70 歲，共10個年齡段,觀察不同年齡段過敏性疾病患者吸入過敏原分布情況。

1.2 方法

SPT檢測:所有受試者使用北京協(xié)和新華聯(lián)藥業(yè)生產(chǎn)的32種吸入過敏原SPT試劑，包括圓柏花粉(Juniperuschinensis)、楊樹花粉(Populus)、柳樹花粉(Salix)、槐樹花粉(Sophorajaponica)、樺樹花粉(Betula)、英國梧桐花粉(Platanusacerifolia)、洋白蠟花粉(Fraxinuspennsylvanica)、榆樹花粉(Ulmuspumila)、豚草花粉(Ambrosiaartemisiifolia)、葎草花粉(Humulusscandens)、灰藜花粉(Chenopodiumalbum)、大籽蒿花粉(Artemisiasieversiana)、玉米花粉(Zeamays)、向日葵花粉(Helianthusannuus)、銀杏花粉(Ginkgobiloba)、油菜花花粉(Brassicarapavar.oleifera)、戶塵螨(Dermatophagoidespteronyssinus)、蕎麥殼(Buck-whealskin)、貓毛(Cat hair)、狗毛(Dog hair)、塵土(Dust)、粉塵螨(Dermatophagoides farinae)、蟑螂(Cockroach)、香煙(Cigarette)、棉絮(Cotton)、桑蠶絲(Mulberry silk)、鴨毛(Duck feather)、羊毛(Woollen)、黑曲霉(Aspergillus niger van Tieghem)、鏈格孢霉(Alternariaalternata)、總狀毛霉(Mucorracemosus)、產(chǎn)黃青霉(PenicilliumchrysogenumThom)，陰性對照液為0.9% NaCl甘油(50.37%)溶液,陽性對照液為磷酸組胺(4.86 mg/mL)溶液。要求所有患者停用抗過敏藥物3 d及以上才能進(jìn)行SPT，激素及長效抗過敏藥物需要停藥7 d 以上。按照常規(guī)方法進(jìn)行SPT[7-8]。SPT部位為單側(cè)或雙側(cè)前臂屈側(cè)，酒精消毒后，每種試劑間隔最少2 cm以上，先將試劑滴在皮膚上，再用一次性點(diǎn)刺針通過試劑垂直輕快地刺破表皮，不可出血，15 min后觀察局部反應(yīng)，同時注意患者主觀感覺如胸悶、氣急、出汗、搔癢等癥狀，按照常規(guī)方法判定SPT結(jié)果：過敏原風(fēng)團(tuán)與陰性對照相同則結(jié)果為陰性，過敏原風(fēng)團(tuán)為標(biāo)準(zhǔn)組胺風(fēng)團(tuán)反應(yīng)范圍的1/4提示結(jié)果為+，過敏原風(fēng)團(tuán)反應(yīng)范圍為標(biāo)準(zhǔn)組胺風(fēng)團(tuán)反應(yīng)范圍的1/2為++，過敏原風(fēng)團(tuán)反應(yīng)范圍與標(biāo)準(zhǔn)組胺風(fēng)團(tuán)反應(yīng)范圍相似為+++，過敏原風(fēng)團(tuán)反應(yīng)范圍為標(biāo)準(zhǔn)組胺風(fēng)團(tuán)反應(yīng)范圍的2倍甚至更大為++++。+及以上定義為陽性反應(yīng)，++++定義為強(qiáng)陽性反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料

共有11 802例患者完成SPT檢測，剔除資料不全的103例，共計11 699例患者374 368項次SPT納入統(tǒng)計分析，其中男性4 729例，女性6 970例;年齡6個月至89歲，中位數(shù)34歲，四分位數(shù)(26，46)歲,30～39歲年齡段所占比例最大(29.6%)。過敏性鼻炎11 234例，過敏性哮喘1 704例，過敏性鼻炎合并哮喘1 239例(表1)。

2.2 吸入過敏原SPT檢測結(jié)果

11 699例患者中吸入過敏原SPT陽性9865例,陽性率84.3%；SPT陽性率前5位分別是灰藜花粉(57.5%)、葎草花粉(50.7%)、圓柏花粉(49.5%)、柳樹花粉(48.7%)、大籽蒿花粉(47.8%)；其他依次為豚草花粉(45.5%)、楊樹花粉(43.5%)、玉米花粉(42.0%)、洋白蠟花粉(41.3%)、粉塵螨(39.5%)、向日葵花粉(40.0%)、樺樹花粉(39.6%)、梧桐花粉(39.5%)、槐樹花粉(38.1%)、戶塵螨(34.2%)、塵螨(戶塵螨或者粉塵螨任何一種過敏) (44.9%)，而總狀毛霉(8.1%)和產(chǎn)黃青霉(6.0%)檢出率較低(表2)。

表1 調(diào)查人群的基線資料

2.3 吸入性過敏原SPT陽性程度

吸入過敏原SPT皮膚點(diǎn)刺強(qiáng)陽性反應(yīng)(++++)最高為圓柏花粉(63.8%)，其次為大籽蒿(63.2%)，樺樹花粉(49.2%)，向日葵花粉(44.7%)，葎草花粉(40.1%)，灰藜花粉(31.4%)，玉米花粉(31.3%)，粉塵螨(31.5%)，戶塵螨(31.3%)，貓毛(28.0%)(圖1)。

2.4 不同疾病吸入過敏原檢出情況

11 234例過敏性鼻炎患者，SPT陽性率85.0%，其中樹木花粉陽性率最高(59.8%)，其次是雜草花粉(58.7%)；1 704例過敏性哮喘，SPT陽性率79.9%，雜草花粉陽性率最高(53.3%)，其次是樹木花粉(47.8%)；1 239例過敏性鼻炎合并哮喘患者，SPT陽性率84.2% ，雜草花粉陽性率最高(57.5%)，其次是樹木花粉(53.8%) (表3)。

過敏性鼻炎4種過敏原所占比例最高；過敏性鼻炎4種及以上過敏原致敏7 272例，占64.7%；過敏性哮喘4種及以上過敏原致敏993例，占58.3%；過敏性鼻炎合并哮喘4種及以上過敏原致敏802例，占64.7%(圖2)。

表2 不同種類吸入過敏原陽性率

2.5 不同年齡段SPT

所有年齡段中，10～14歲年齡段SPT陽性率最高(94.2%)，與其他組比較具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；在10～14歲這個年齡段，雜草花粉SPT陽性率可達(dá)到83.8%，其次是樹木花粉(78.6%)、 動物毛62.0%)、塵螨(54.6%)、霉菌(48.6%)。樹木花粉在15～19歲呈現(xiàn)一個小高峰，SPT陽性率80.3%。40歲以后吸入過敏原SPT陽性率逐漸減低(表4，圖3)。

2.6 SPT試劑的安全性

11 699例患者中共有6例出現(xiàn)AE，總體發(fā)生率為0.05%。所有AE患者的嚴(yán)重程度分級均為Ⅰ級。在6例出現(xiàn)AE的患者中，1例表現(xiàn)為頭暈、出汗，經(jīng)休息、吸氧、進(jìn)食補(bǔ)液后均迅速得到緩解；5例患者應(yīng)用激素或抗組胺藥物治療后1 h內(nèi)癥狀得到緩解;無1例出現(xiàn)血壓、心率下降，均未應(yīng)用腎上腺素藥物(表5)。

3 討論

近年來全球范圍內(nèi)過敏性疾病患病率逐年上升，給世界各國造成沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)[10]。過敏性疾病是一種慢性變態(tài)反應(yīng)性疾病，其發(fā)生除了受遺傳等因素影響外，過敏原既是疾病促發(fā)的主要因素，又是誘發(fā)這類疾病反復(fù)發(fā)作及影響預(yù)后的重要原因。但是由于過敏原的種類繁多，所處地域不同，過敏原存在較大差異。對一定地域過敏性疾病群體進(jìn)行過敏原測定，了解過敏原的種類分布，尋找并明確過敏原對于過敏性疾病的診斷，不僅對于特異性免疫治療及其預(yù)防有一定意義，還有助于預(yù)測疾病的自然進(jìn)程[11-12]。

過敏性疾病的診斷包括特異性診斷和非特異性診斷，非特異性診斷即常規(guī)疾病診斷，特異性診斷是進(jìn)一步明確病因，即明確致敏過敏原。特異性診斷方法有體內(nèi)試驗和體外試驗兩種。其中SPT是一種廣泛得到認(rèn)可和有效的評估手段，是一種簡便、快捷、安全、特異性高，并可以同時測定數(shù)十種過敏原的體內(nèi)試驗。目前進(jìn)口制劑價格相對昂貴、花粉種類與本土品種不一致，尚缺少過敏性疾病國產(chǎn)SPT試劑的應(yīng)用情況及北京地區(qū)過敏原致敏譜的大樣本研究。本研究回顧性分析近一萬多例北京地區(qū)過敏性疾病患者，所有患者均采用北京新華聯(lián)協(xié)和藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)的過敏原試劑進(jìn)行SPT檢測，研究結(jié)果明確了北京地區(qū)過敏性疾病致敏原分布特點(diǎn)，并評估了國產(chǎn)SPT試劑的安全性。

圖 1 不同種類吸入過敏原陽性程度

本研究調(diào)查了中國北方北京11 699例過敏性疾病患者，發(fā)現(xiàn)吸入過敏原SPT陽性率84.3%，表明過敏性疾病患者絕大多數(shù)由過敏原致病。此次報道的SPT陽性率高于王元等[13]報道的上海過敏性疾病SPT陽性率(75.4%)及鄭藝等[14]報道的北京地區(qū)過敏性疾病的SPT陽性率(62.3%)。2006年王成碩等[15]對北京地區(qū)554例變應(yīng)性鼻炎患者吸人過敏原譜進(jìn)行了分析，明確塵螨是最主要的過敏原，致敏率為64%，其次是雜草、藜科花粉。本次研究結(jié)果表明常見吸入過敏原主要是雜草花粉、樹木花粉和塵螨。近10余年來北京吸入過敏原譜發(fā)生變化的可能原因考慮如下：(1) 北京地區(qū)過敏性疾病患者對氣傳過敏原的致敏情況隨時間推移而變化，花粉取代塵螨和霉菌成為首位致敏原。(2)隨著京津冀地區(qū)近10年來工業(yè)化城鎮(zhèn)化進(jìn)程的加快、生態(tài)環(huán)境的惡化、氣候變化、生活方式的改變、人口流動性增強(qiáng)，可以影響過敏原的分布、數(shù)量、繁殖率和致敏性，吸入致敏原更加趨于多樣化，塵螨致敏率略有降低。

表3 不同過敏性疾病的致敏原

圖 2 不同過敏性疾病致病過敏原數(shù)量

表4 不同年齡段SPT陽性率

北京地區(qū)氣傳花粉主要由春季的樹木花粉和夏秋季節(jié)的雜草花粉構(gòu)成[16-17]，本研究結(jié)果顯示夏秋季藜科花粉和葎草花粉是北京地區(qū)過敏性疾病最常見的致敏原，其次是樹木圓柏花粉、柳樹花粉和雜草花粉大籽蒿花粉。我國老一輩變態(tài)反應(yīng)學(xué)者葉世泰和尹佳教授等經(jīng)過大量臨床實踐與觀察, 發(fā)現(xiàn)蒿屬植物花粉是我國北方重要致敏花粉[18-19]，2015年內(nèi)蒙古過敏性疾病調(diào)查中筆者發(fā)現(xiàn)蒿屬花粉、葎草花粉、藜科花粉是最主要的致敏花粉[20]。近年來北京地區(qū)引進(jìn)新的綠化植被導(dǎo)致產(chǎn)生新的主要致敏花粉的可能，本研究發(fā)現(xiàn)藜科花粉和葎草花粉致敏數(shù)量上升，且已經(jīng)超過蒿屬花粉成為主要的致敏原，引起人們足夠重視。研究中還發(fā)現(xiàn)圓柏花粉、大籽蒿花粉、樺樹花粉發(fā)生強(qiáng)陽性反應(yīng)的比例最高，致敏性最強(qiáng)，因此,建議北京政府在選用綠化物種時同當(dāng)?shù)刈儜B(tài)反應(yīng)學(xué)界專家共同選擇樹種、草種, 制定出符合當(dāng)?shù)匦枰淖罴丫G化方案。綠化物種的選擇應(yīng)盡量避免選用花粉量大、抗原性強(qiáng)、致敏率高和散播范圍廣的植物。豚草原產(chǎn)于北美，是當(dāng)?shù)刈钪匾闹旅艋ǚ?目前幾乎傳遍全球[21-22]。近 20 年來,國內(nèi)各地相繼發(fā)現(xiàn)豚草,且迅速蔓延。本研究發(fā)現(xiàn)豚草SPT陽性率(45.5%)明顯高于2006年王成碩等[15]調(diào)查的成人豚草SPT陽性率(13.7%)，14年來升高了近3倍，目前豚草迅速蔓延，豚草花粉癥患者也成倍增長,豚草有可能取代蒿屬花粉成為我國最重要的致敏花粉, 這是一個非常值得人們關(guān)注的問題。此外本研究還發(fā)現(xiàn)調(diào)查人群雜草花粉致敏為主，其次是樹木花粉，雜草花粉SPT陽性率明顯高于樹木花粉?？紤]這與北京秋季花粉普遍較春季花粉播散時間長，持續(xù)花粉高濃度的天數(shù)相對更多，花粉量更大，致敏性更強(qiáng)相關(guān)。

圖 3 不同年齡組吸入過敏原情況

表5 6例發(fā)生不良事件的情況一覽表

本研究對各個年齡段過敏原陽性率進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)10歲以下吸入過敏原陽性率隨年齡增加呈緩慢上升趨勢，這與國外文獻(xiàn)報道[23]一致，且與國內(nèi)樊映紅等[24]報道的長沙地區(qū)兒童過敏性疾病的過敏原狀況調(diào)查分析結(jié)果基本相同。成勝權(quán)等[25]研究西安地區(qū)3 085例15歲以下過敏性疾病患病兒童吸入過敏原SPT研究中也發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增加，SPT陽性率增加，致敏性增強(qiáng)，7～15歲年齡段SPT陽性率可達(dá)58.61%。本研究發(fā)現(xiàn)10歲以前隨著年齡的增加，SPT陽性率逐漸升高，10～14歲年齡段SPT陽性率達(dá)到高峰(94.2%)。分析可能的原因是出生后由于處于體液免疫發(fā)育過程中，產(chǎn)生過敏原特異性IgE的B淋巴細(xì)胞尚未完全發(fā)育成熟[26]，因此，10歲之前吸入性SPT陽性率不高，但是隨著年齡的增加免疫系統(tǒng)及免疫機(jī)制的逐步完善，過敏原出現(xiàn)陽性率逐漸增加。但是本研究中發(fā)現(xiàn)14歲以后除了樹木花粉，其余吸入過敏原陽性率下降，40歲以后所有吸入過敏原SPT陽性率隨著年齡的增長出現(xiàn)逐漸降低，發(fā)生這種現(xiàn)象的有關(guān)機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

不同疾病分組比較結(jié)果顯示，哮喘伴/不伴鼻炎患者的陽性檢出率均顯著高于單純鼻炎組，提示哮喘比單純鼻炎者有更顯著的過敏原致敏情況。除過敏原種類與過敏性疾病相關(guān)，多重過敏原陽性也是過敏性疾病發(fā)生發(fā)展的危險因素。既往研究報道特應(yīng)性人群陽性過敏原增多可以預(yù)示過敏性鼻炎和哮喘癥狀的出現(xiàn)[27]。還有研究報道AR合并其他過敏性疾病患者與單純 AR患者相比，多重致敏率增加且過敏原的致敏率增高[28]。本研究發(fā)現(xiàn)無論是過敏性鼻炎、過敏性哮喘、還是過敏性鼻炎并發(fā)哮喘的患者大多合并多重花粉過敏原過敏，近70%的過敏性鼻炎并發(fā)哮喘和單純過敏性鼻炎患者呈現(xiàn)4種以上過敏原陽性，提示多重吸入過敏原致敏的患者更容易患過敏性鼻炎和哮喘。

SPT反應(yīng)程度大多輕微，嚴(yán)重反應(yīng)非常罕見。本研究行SPT的患者年齡范圍在6個月齡到89歲，所有進(jìn)行SPT檢查患者中僅有6例患者發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率為0.05%，這與國外報道[29]相近。6例患者中無一例使用腎上腺素?fù)尵人幬?，其?例患者應(yīng)用激素或抗組胺藥物治療后1 h內(nèi)癥狀均得到緩解，提示國產(chǎn)SPT試劑安全性良好，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上，北京地區(qū)過敏性疾病吸入性過敏原以灰藜花粉、葎草花粉、圓柏花粉、柳樹花粉、大籽蒿花粉等為主；在常見過敏性疾病中，雜草花粉和樹木花粉致敏最為常見，其次是塵螨和動物毛。10歲以前SPT 陽性率隨年齡增長而增加，10～14歲SPT 陽性率(除樹木花粉外)最高；40歲以后SPT陽性率隨著年齡的增長逐漸降低。過敏性疾病患者多合并4種及以上吸入過敏原過敏；過敏性疾病中過敏性鼻炎合并哮喘患者SPT 陽性率最高。

本研究的不足之處是，未能進(jìn)行SPT和sIgE致敏原檢測結(jié)果不同級別的對比分析，因此，需要繼續(xù)完善及改進(jìn)。本研究在一定程度上反映了北京地區(qū)人群的變應(yīng)原分布特征,為本地區(qū)過敏性疾病的防治提供了流行病學(xué)資料和臨床依據(jù)。協(xié)和國產(chǎn)吸入變應(yīng)原制劑安全性良好，有助于過敏性疾病的臨床評估。