陳浩

至1967年IgE被發(fā)現，過敏性疾病的發(fā)病機制驟然清晰，主要為IgE與效應細胞(肥大細胞和嗜堿性粒細胞)表面的高親和力受體結合，使效應細胞釋放一系列炎性介質，從而導致過敏反應的發(fā)生。因而，阻斷炎性介質的產生或者阻斷IgE與效應細胞結合成為治療過敏性疾病的關鍵靶點。

奧馬珠單抗是一種重組DNA衍生人源型IgG1κ 單克隆抗體，能夠選擇性結合游離型IgE，2003年，奧馬珠單抗批準用于兒童及青少年嚴重過敏性哮喘，近期又被批準治療12歲以上的慢性自發(fā)性蕁麻疹患者以及6歲以下的哮喘患者。事實上，在過去10年，奧馬珠單抗作為非標準化或輔助治療已用于大多數過敏性疾病，包括過敏性鼻炎、食物過敏、特應性皮炎、嗜酸性粒細胞性胃腸炎、嚴重過敏反應、肥大細胞增多癥以及變應性支氣管肺曲霉病。

奧馬珠單抗通過與游離型IgE的C3區(qū)域特異性結合，形成以異三聚體為主的復合物，這種復合物的形成使得血液中游離型IgE迅速減少，從而阻斷IgE與效應細胞結合，減少接觸過敏原后炎癥介質的釋放。然而，奧馬珠單抗只結合游離型IgE，并不能交聯已與效應細胞上高親和力受體結合的IgE，因而，奧馬珠單抗并不能徹底阻斷過敏反應的發(fā)生。

此外，對于哮喘患者來說， 奧馬珠單抗注射劑量和頻率依據體重和血液總IgE水平決定，對于6～12歲的哮喘兒童，建議總IgE水平大于30 IU/mL小于1300 IU/mL，體重小于150 kg；而對于大于12歲的哮喘患者，總IgE水平大于30 IU/mL小于700 IU/mL，體重小于150 kg。根據中國奧馬珠單抗治療哮喘專家共識[1]，總IgE的標準定為大于30 IU/mL小于1 500 IU/mL。而慢性自發(fā)性蕁麻疹的推薦劑量并不依據總IgE以及體重水平，一般推薦150 mg或300 mg，每4周一次。

簡單介紹了奧馬珠單抗，再看看特異性免疫治療。特異性免疫治療也稱為脫敏治療，是通過皮下注射或舌下給予逐漸遞增的純化的過敏原濃度和劑量，誘導機體產生免疫耐受，使機體再接觸過敏原時癥狀減輕或消失的一種方法，是目前唯一針對過敏性疾病病因的治療，能夠在治療過程中甚至治療結束后，使過敏性疾病患者達到長期獲益。過去的100多年來，大量臨床研究已證實脫敏治療在過敏性鼻炎、過敏性哮喘、昆蟲毒液過敏中的療效，但由于治療時間長，一般3～5年，患者的依從性差；經過短期回訪，脫敏治療時患者仍有0.1%的概率發(fā)生全身不良反應，而對于集群或快速脫敏治療，全身不良反應發(fā)生率則明顯增加。因而，患者依從性以及可能出現的不良反應是臨床醫(yī)生必須考慮的重要問題，如何在達到脫敏或減敏目的的同時，縮短治療時間，降低發(fā)生不良反應的風險？假如將奧馬珠單抗與脫敏治療聯合使用，能否提高脫敏治療的療效，保障安全性，甚至縮短脫敏治療的時間呢？

2002年，德國弗萊堡大學兒童醫(yī)院Kuehr等[2]發(fā)表在JACI的一項隨機雙盲安慰劑對照多中心研究，這是關于奧馬珠單抗聯合脫敏治療的首次報道，研究納入221例樺樹和雜草花粉過敏的季節(jié)性過敏性鼻炎患者，隨機分為4組(樺樹花粉脫敏治療組+安慰劑；樺樹花粉脫敏治療組+奧馬珠單抗；雜草花粉脫敏治療組+安慰劑；雜草花粉脫敏治療組+奧馬珠單抗)，經過24周的治療，結果顯示，相對于脫敏治療+安慰劑組，加用奧馬珠單抗組的日常癥狀嚴重程度評分明顯下降，而且，相較于加用安慰劑組，加用奧馬珠單抗組出現注射部位紅斑、水腫等不良反應明顯減少。

2009年，德國弗萊堡大學的Kopp等[3]發(fā)表在CEA的一項隨機雙盲安慰劑對照多中心研究，針對青少年和成人季節(jié)性草花粉所致的過敏性結膜炎和哮喘患者，利用奧馬珠單抗聯合脫敏治療，140例患者在進行脫敏治療之前開始奧馬珠單抗或者安慰劑治療2周，脫敏治療采用快速沖擊療法，脫敏治療后，奧馬珠單抗與安慰劑繼續(xù)治療18周，結果顯示，加用奧馬珠單抗后患者結膜炎和哮喘的癥狀均得到良好控制，然而在停用奧馬珠單抗和安慰劑后的2年治療中，兩組在平均日常癥狀評分、哮喘控制以及癥狀相關的生活質量的評分方面并無明顯差異，提示加用奧馬珠單抗組在停藥后并未獲得優(yōu)于單一脫敏治療的長期療效。

2006年，美國克萊頓大學醫(yī)學院Casale等[4]一項發(fā)表在JACI上的研究，納入159例豚草所致成人過敏性鼻炎患者，進行快速脫敏治療，在進行脫敏治療前，預先使用奧馬珠單抗或安慰劑治療9周，然后開始接受12周的快速脫敏治療，結果顯示，相對于快速脫敏治療聯合安慰劑組，加用奧馬珠單抗組過敏嚴重程度評分與不良反應發(fā)生率更低，且發(fā)生嚴重不良反應的風險降低5倍。

2010年，諾華公司Massanari等[5]一項發(fā)表在JACI上的研究，納入248例塵螨、貓毛、狗毛過敏的成人哮喘患者，患者經過規(guī)范化的吸入激素治療，癥狀并未達到良好控制，患者接受奧馬珠單抗或安慰劑治療16周，隨后開始4周的集群脫敏治療，達到維持期后每周一次再連續(xù)治療7周。結果顯示，聯合使用奧馬珠單抗可使更多的患者達到脫敏治療的目標維持劑量，患者均能很好耐受，相對于安慰劑組，聯用奧馬珠單抗后全身過敏反應發(fā)生率顯著降低、哮喘癥狀評分改善，每日β受體激動劑的使用量減少，發(fā)生呼吸道不良反應的風險下降。

在所有致死性的嚴重過敏反應中，昆蟲毒液過敏約占20%，對于昆蟲毒液所致的嚴重過敏反應且昆蟲毒液特異性IgE陽性的患者，昆蟲毒液脫敏治療效果顯著，但治療過程中，全身不良反應的發(fā)生率高[6]，因而迫切需要一種方法保證脫敏治療的效果，同時降低全身不良反應的風險。盡管目前尚無隨機對照研究評估奧馬珠單抗聯合昆蟲毒液脫敏治療的療效與安全性，但少數病例報道仍顯示，對于高風險人群，在脫敏治療前預先使用奧馬珠單抗或在脫敏治療過程中持續(xù)聯用奧馬珠單抗可降低全身反應的風險，但昆蟲毒液脫敏治療的療效并無明顯提高。

因而，奧馬珠單抗可以作為過敏性鼻炎、哮喘、昆蟲毒液過敏患者進行脫敏治療時的一種輔助療法，它能夠減少脫敏治療時達到維持劑量的時間，降低不良反應，在過去15年，奧馬珠單抗聯合脫敏治療的臨床研究均獲得讓人欣喜的結果。 但在脫敏治療時，奧馬珠單抗使用的最佳劑量和持續(xù)時間目前沒有具體的標準。大部分研究確定奧馬珠單抗的劑量按照其治療難治性哮喘的標準，即根據體重和總IgE確定，但這種方法是否適合于過敏性鼻炎、昆蟲毒液過敏患者，目前仍未確定。至于持續(xù)時間，多數研究采用預先給藥的方式，即在脫敏治療前使用奧馬珠單抗數周至數月，還有部分研究采用聯合用藥的方式，即奧馬珠單抗與脫敏治療同時使用，直至脫敏治療的維持期，不管采用哪一種方式，考慮到奧馬珠單抗價格昂貴，因而需使成本效益比最小化。

總的來說，奧馬珠單抗與脫敏治療聯用可以提高脫敏治療的安全性，但并未增加脫敏治療的遠期療效，對于曾發(fā)生過嚴重過敏反應的過敏性鼻炎、支氣管哮喘或昆蟲毒液過敏的患者，或者希望通過集群或快速脫敏治療縮短治療時間的患者，可以加用奧馬珠單抗保駕護航，但奧馬珠單抗使用的最佳劑量、持續(xù)時間以及在能否脫敏治療的遠期療效中更多獲益，則需要更大規(guī)模的隨機、安慰劑對照臨床研究。