朱 艷 邱文超 郭雪梅 陳柯村 朱穆朗瑪

(同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第四人民醫(yī)院中醫(yī)科，上海 200434)

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是指人體中脂肪、蛋白質(zhì)、碳水化合物等物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂的復(fù)雜癥候群，主要包括中心性肥胖、胰島素抵抗(IR)、糖耐量異常或2型糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥及原發(fā)性高血壓等。多種危險(xiǎn)因素在機(jī)體中聚集，增加了心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。流行病學(xué)研究顯示，隨著年齡增加，MS發(fā)病率呈不斷增長(zhǎng)趨勢(shì)[2]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)MS的治療方法主要為分病論治，患者需服用大量藥物，不僅影響患者治療的依從性，還增加了各藥物之間的不良反應(yīng)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群結(jié)構(gòu)變化是高脂血癥、原發(fā)性高血壓、2型糖尿病等MS各組成疾病的共同病理改變，腸道菌群在MS的發(fā)病過(guò)程中具有十分重要的作用[3]。因此，臨床可采用干預(yù)腸道菌群的措施來(lái)改善MS患者體內(nèi)的慢性炎性反應(yīng)和IR。中醫(yī)辨證論治和整體觀念的指導(dǎo)思想彌補(bǔ)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對(duì)MS對(duì)癥處理的不足，同時(shí)中醫(yī)對(duì)靶器官損害的防治具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，MS主要累及腎、肝、脾，其中脾與腸道菌群關(guān)系密切，調(diào)節(jié)腸道菌群可成為中醫(yī)從脾論治的重要生物學(xué)基礎(chǔ)，且現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)多種中藥提取物、單味中藥及中藥復(fù)方均能通過(guò)調(diào)整菌群結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定菌群平衡等途徑改善機(jī)體代謝紊亂癥狀，從而有效治療MS[4]。2018-06—2019-06，我們?cè)谖麽t(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用滋陰化瘀降濁方治療老年陰虛血瘀型MS 30例，并與西醫(yī)常規(guī)治療30例對(duì)照，觀察對(duì)患者相關(guān)指標(biāo)及腸道菌群和炎癥因子的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部60例均為我院中醫(yī)科老年陰虛血瘀型MS住院患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組30例，男19例，女11例；年齡60～78歲，平均(69.22±5.13)歲；合并疾?。焊咧Y15例，2型糖尿病9例，原發(fā)性高血壓6例。對(duì)照組30例，男20例，女10例；年齡61～79歲，平均(69.78±5.05)歲；合并疾?。焊咧Y16例，2型糖尿病10例，原發(fā)性高血壓4例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《中國(guó)成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[5]中MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，必須符合以下條件：(1)中心性肥胖(男性腰圍>90 cm，女性腰圍>85 cm，不同種族腰圍有各自參考值)；(2)合并以下4項(xiàng)指標(biāo)中任意2項(xiàng)：①甘油三酯(TG)升高，>1.7 mmol/L，或已接受相應(yīng)治療；②高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平降低，男性<0.9 mmol/L，女性<1.1 mmol/L，或已接受相應(yīng)治療；③血壓升高：收縮壓(SBP)≥130 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)或舒張壓(DBP)≥85 mmHg，或已接受相應(yīng)治療；④空腹血糖(FPG)升高，≥5.6 mmol/L，或此前已診斷為2型糖尿病，或已接受相應(yīng)治療。若FPG≥5.6 mmol/L，強(qiáng)烈推薦進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)，但是OGTT在診斷MS時(shí)并非必要。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]中消渴、眩暈、胸痹，辨證為陰虛血瘀型，主癥：形體肥胖，腰膝痠軟，腹脹，乏力倦怠，頭暈；次癥：胸悶，納呆，惡心，懶言，氣短，自汗，口膩，肌膚甲錯(cuò)；舌脈：舌質(zhì)紫黯，有瘀斑、瘀點(diǎn)，舌體胖大，有齒痕，舌苔膩，脈滑或沉澀。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上中醫(yī)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡60～80歲；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，患者自愿簽署知情同意書(shū)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并造血系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)嚴(yán)重病變者；合并腎功能障礙及近期存在急性心腦血管疾病者；原發(fā)性高血壓2級(jí)以上；伴急性或慢性糖尿病并發(fā)癥者；合并惡性腫瘤、嚴(yán)重傳染性疾病者；促甲狀腺激素水平異常者；妊娠期、哺乳期女性；合并嚴(yán)重精神障礙疾病者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予西醫(yī)常規(guī)治療。在飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)基礎(chǔ)上予降糖、調(diào)脂、降壓等治療。鹽酸二甲雙胍腸溶片(北京萬(wàn)輝雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041986)0.5 g，每日3次口服；非諾貝特膠囊(上海愛(ài)的發(fā)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20063818)0.2 g，每日1次口服；纈沙坦膠囊(華潤(rùn)賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030638)80 mg，每日1次口服。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加滋陰化瘀降濁方。藥物組成：制黃精30 g，葛根20 g，丹參15 g，枸杞子15 g，川芎15 g，生地黃10 g，地龍10 g，荷葉10 g。日1劑，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次服。

1.3.3 療程 2組療程均為6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①腰圍(WC)：測(cè)量患者治療前后WC，測(cè)量值精確到0.1 cm，連續(xù)測(cè)量2次取平均值；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)：BMI=體質(zhì)量(kg)/身高(m)2，其中身高測(cè)量值精確到0.01 m，體質(zhì)量精確到0.5 kg；血壓：使用汞柱式血壓計(jì)測(cè)量患者治療前后SBP、DBP變化，連續(xù)測(cè)量3次取平均值。②血脂檢測(cè)：采集患者治療前后晨起空腹外周靜脈血3 mL，經(jīng)離心處理后，使用全自動(dòng)生化分析儀(上?？迫A生物工程股份有限公司)，均采用酶法測(cè)定血清總膽固醇(TC)、TG、HDL-C、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，試劑盒均由默克制藥(江蘇)有限公司提供。③血糖檢測(cè)：采集患者治療前后晨起空腹外周靜脈血3 mL，使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者治療前后FPG、空腹胰島素(FINS)及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，F(xiàn)PG采用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)，F(xiàn)INS采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5。④腸道菌群檢測(cè)：收集患者治療前后糞便樣品，經(jīng)處理后提取糞便DNA樣本，應(yīng)用熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)，計(jì)算出每克糞便的細(xì)菌拷貝數(shù)，并將單位換算成log10 CFU/g。⑤炎癥因子指標(biāo)檢測(cè)：采集患者治療前后晨起空腹外周靜脈血，經(jīng)離心處理后，分離血清，采用免疫比濁法檢測(cè)超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)，酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測(cè)脂聯(lián)素(ADPN)、白細(xì)胞介素6(IL-6)，試劑盒均由上海江萊生物科技有限公司提供。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后WC、BMI及SBP、DBP比較 見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后WC、BMI及SBP、DBP比較

由表1可見(jiàn)，2組治療后WC、BMI、SBP、DBP均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.2 2組治療前后血脂變化比較 見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后血脂變化比較

由表2可見(jiàn)，2組治療后TC、TG、LDL-C均較本組治療前降低(P<0.05)，HDL-C均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后TC、TG、LDL-C均低于對(duì)照組(P<0.05)，HDL-C高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后血糖變化比較 見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后血糖變化比較

由表3可見(jiàn)，2組治療后FPG、FINS、HOMA-IR均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.4 2組治療前后腸道菌群變化比較 見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后腸道菌群變化比較

由表4可見(jiàn)，2組治療后腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌均較本組治療前升高(P<0.05)，腸桿菌屬、硫酸鹽還原菌均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后乳酸桿菌、雙歧桿菌均高于對(duì)照組(P<0.05)，腸桿菌屬、硫酸鹽還原菌均低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.5 2組治療前后hs-CRP、ADPN及IL-6水平比較 見(jiàn)表5。

表5 2組治療前后hs-CRP、ADPN及IL-6水平比較

由表5可見(jiàn)，2組治療后hs-CRP、IL-6水平均較本組治療前降低(P<0.05)，ADPN水平較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后hs-CRP、IL-6水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，ADPN水平高于對(duì)照組(P<0.05)。

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，MS發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，是多種因素共同作用的結(jié)果，目前臨床研究多認(rèn)為肥胖和IR是導(dǎo)致其發(fā)病的中心環(huán)節(jié)[7]。肥胖尤其是中心性肥胖是MS的重要診斷指標(biāo)之一，中心性肥胖與全身肥胖者比較更易發(fā)生代謝紊亂。中心性肥胖者脂肪主要集中于內(nèi)臟組織，會(huì)導(dǎo)致靶組織對(duì)胰島素敏感性降低，引起IR?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對(duì)MS的治療主要是對(duì)各部分疾病分別論治，患者需同時(shí)服用多種藥物進(jìn)行治療，大大增加了肝腎負(fù)擔(dān)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，MS屬眩暈、消渴、胸痹等范疇，其病機(jī)關(guān)鍵為腎、肝、脾虧虛。腎藏精，肝藏血，肝腎同源。老年人腎氣虧虛，氣血虧損，終致腎精不足，肝失滋養(yǎng)，肝陰逐漸虧虛，導(dǎo)致肝腎陰虛。而老年原發(fā)性高血壓、高脂血癥等多種病癥均以肝腎陰虛為病理基礎(chǔ)。脾為后天之本，主運(yùn)化水谷精微，若脾失運(yùn)化，清陽(yáng)不升，濁陰不降，痰濁、瘀血諸邪易留滯體內(nèi)，引起代謝功能紊亂?？梢?jiàn)，老年MS為本虛標(biāo)實(shí)之證，以腎、肝、脾不足為本，痰濁、瘀血互結(jié)為標(biāo)，治宜滋養(yǎng)肝腎之陰，兼顧補(bǔ)脾，并注重化瘀降濁。本研究所用滋陰化瘀降濁方中黃精養(yǎng)陰益氣，潤(rùn)肺補(bǔ)脾，益腎生津；生地黃生津養(yǎng)陰，涼血清熱；枸杞子滋肝補(bǔ)腎，明目益精；三藥合用為君藥，益氣養(yǎng)陰，滋肝養(yǎng)腎。地龍活血通絡(luò)，熄風(fēng)清熱；川芎行氣活血，祛風(fēng)止痛；丹參活血祛瘀；三藥合用為臣藥，彰顯化瘀功效。荷葉升陽(yáng)化濕，健脾祛瘀；葛根升陽(yáng)止瀉，生津止渴，共為佐藥。全方標(biāo)本兼顧，共奏養(yǎng)陰益氣、祛瘀化濁之功，切中老年陰虛血瘀型MS的發(fā)病機(jī)制?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃精有增強(qiáng)機(jī)體免疫力、抗炎、調(diào)節(jié)血脂、降低血糖及保護(hù)心血管系統(tǒng)作用[8]；生地黃中梓醇成分有抗炎、降低IR、降低血糖、保護(hù)血管內(nèi)皮功能作用[9]；地龍有抗凝、降壓、增強(qiáng)機(jī)體免疫力作用[10]；荷葉有降脂、減輕體質(zhì)量、抑制動(dòng)脈粥樣硬化、保護(hù)心血管系統(tǒng)、胰島素增敏、降糖作用[11]；葛根有降壓、降脂及降糖作用[12]。

近年來(lái)，臨床從腸道菌群結(jié)構(gòu)失調(diào)方面研究MS的發(fā)病機(jī)制取得了重大進(jìn)展。乳酸桿菌能對(duì)抗有害菌增殖，并激活B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等機(jī)體免疫系統(tǒng)；乳酸桿菌能抑制血清TC異常升高；雙歧桿菌能抑制條件致病菌或病原菌定植，并能誘導(dǎo)膽固醇轉(zhuǎn)化為糞甾醇，隨糞便排出體外，具有較好的降脂功效；腸桿菌屬細(xì)胞壁釋放的脂肪酶能通過(guò)受損腸道屏障進(jìn)入血液，誘發(fā)內(nèi)毒素血癥，進(jìn)而刺激大量炎癥因子釋放，引起IR；硫酸鹽還原菌是一類存在于腸道中的機(jī)會(huì)致病菌，其代謝物能誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞炎性反應(yīng)，提高腸屏障通透性，促進(jìn)內(nèi)毒素遷移至宿主循環(huán)系統(tǒng)，引起宿主免疫反應(yīng)[13]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌均較本組治療前升高(P<0.05)，腸桿菌屬、硫酸鹽還原菌均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后乳酸桿菌、雙歧桿菌均高于對(duì)照組(P<0.05)，腸桿菌屬、硫酸鹽還原菌均低于對(duì)照組(P<0.05)，提示滋陰化瘀降濁方能有效對(duì)抗腸道致病菌增殖，促進(jìn)有益菌生長(zhǎng)，有助于促進(jìn)腸道菌群結(jié)構(gòu)改善。

雖然肥胖、IR是MS的病理學(xué)中心因素，但近年來(lái)臨床研究發(fā)現(xiàn)MS在發(fā)病過(guò)程中有大量炎癥因子參與，患者處于系統(tǒng)性的慢性炎癥狀態(tài)[14]。IL-6是一種由單核-巨噬細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞分泌的前炎性細(xì)胞因子，能作用于多種組織細(xì)胞，參與機(jī)體炎性反應(yīng)過(guò)程，并能導(dǎo)致IR[15]。CRP是目前臨床容易檢測(cè)且具有較高敏感性的炎癥物質(zhì)，hs-CRP有著更高的敏感性。有研究發(fā)現(xiàn)，中心性肥胖是導(dǎo)致MS患者h(yuǎn)s-CRP水平升高的主要原因，肥胖者體內(nèi)脂肪細(xì)胞分泌大量炎癥因子，刺激肝臟合成hs-CRP，導(dǎo)致IR，并使得胰島素敏感性下降[16]。ADPN是由脂肪細(xì)胞分泌釋放的惟一與脂肪水平呈負(fù)相關(guān)的物質(zhì)，其在肥胖者體內(nèi)出現(xiàn)明顯降低，在體質(zhì)量下降后又重新升高，且ADPN具有抑制炎性反應(yīng)、提高胰島素敏感性的作用。本研究結(jié)果顯示，2組治療后hs-CRP、IL-6水平均較本組治療前降低(P<0.05)，ADPN水平較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后hs-CRP、IL-6水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，ADPN水平高于對(duì)照組(P<0.05)，提示滋陰化瘀降濁方能改善老年陰虛血瘀型MS患者體內(nèi)慢性炎癥狀態(tài)。同時(shí)，治療組治療后WC、BMI均低于對(duì)照組(P<0.05)，血壓、血糖及血脂改善均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，提示滋陰化瘀降濁方治療老年陰虛血瘀型MS，能降低患者體質(zhì)量，改善中心性肥胖，能更好地調(diào)節(jié)患者血壓、血糖和血脂水平，從而有助于改善IR。

綜上所述，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用滋陰化瘀降濁方治療老年陰虛血瘀型MS，能有效調(diào)節(jié)糖脂代謝，抑制炎性反應(yīng)，療效確切，作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)有關(guān)。