黃 雨，李 潔，劉曉清，黎冬冬，陳立浩，彭 俊，彭清華,

0引言

白內(nèi)障居全球可逆性致盲眼病首位，通過手術(shù)治療方式可有效提高患者視力，但術(shù)后大多數(shù)患者常伴有干澀感、異物感、燒灼感等不適癥狀。這是影響患者術(shù)后視力提高和生活質(zhì)量的重要因素之一，更嚴重者可能會再一次出現(xiàn)視力障礙[1]。白內(nèi)障術(shù)后干眼的發(fā)病率有逐漸增高的趨勢[2]，使得白內(nèi)障術(shù)后干眼受到國內(nèi)外眼科領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。近年來國內(nèi)報道了很多有關(guān)玻璃酸鈉聯(lián)合重組人表皮生長因子(recombinant human epidermal growth factor,rhEGF)滴眼液治療白內(nèi)障術(shù)后干眼的研究成果，但尚未有較為全面的系統(tǒng)評價。本研究旨在對近5a來玻璃酸鈉聯(lián)合rhEGF滴眼液治療白內(nèi)障術(shù)后干眼療效的相關(guān)臨床研究報道進行分析、評價，以期為白內(nèi)障術(shù)后干眼的治療提供最新的證據(jù)支持和最佳的藥物組合。

1資料和方法

1.1資料檢索2015-01/2020-05中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、重慶維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、Cochrane Library、PudMed、MEDLINE等數(shù)據(jù)庫關(guān)于采用玻璃酸鈉聯(lián)合rhEGF滴眼液治療白內(nèi)障術(shù)后干眼的臨床對照研究相關(guān)文獻。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)(1)研究類型：玻璃酸鈉聯(lián)合rhEGF滴眼液治療白內(nèi)障術(shù)后干眼臨床療效的隨機對照研究。(2)研究對象：行白內(nèi)障手術(shù)后干眼患者，符合2013年干眼臨床診療專家共識[3]和2007年國際干眼工作組對干眼癥狀診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，年齡和性別不限。(3)主要療效評價指標(biāo)：角膜熒光素染色(corneal fluorescein staining，F(xiàn)L)評分、淚膜破裂時間(breaking up time，BUT)、淚液分泌試驗(Schirmer Ⅰ test，SⅠt)、總體有效率、干眼癥狀評分。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)綜述類相關(guān)文獻。(2)臨床個案。(3)內(nèi)容重復(fù)。(4)單純描述性研究，無對照組。(5)非臨床試驗。(6)非隨機對照試驗。(7)內(nèi)容與其主題無關(guān)。

1.2方法

1.2.1文獻檢索策略以“干眼癥、白內(nèi)障術(shù)后、玻璃酸鈉滴眼液、重組人表皮生長因子、rhEGF滴眼液”為主題詞檢索相關(guān)文獻。以中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫為例，檢索式為(干眼OR角結(jié)膜干燥癥)AND(白內(nèi)障術(shù)后)AND(玻璃酸鈉滴眼液OR玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合重組人表皮生長因子滴眼液)AND(治療)。

1.2.2文獻篩選及納入文獻風(fēng)險評估(1)文獻篩選：由兩名研究人員獨立檢索文獻并閱讀標(biāo)題、摘要和關(guān)鍵詞，排除不相關(guān)文獻，閱讀相關(guān)文獻全文。對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)文獻進行風(fēng)險評估，如有爭議，與第三位評價者進行討論并最終解決。文獻篩選流程與結(jié)果見圖1。(2)風(fēng)險評估：納入文獻質(zhì)量評估標(biāo)準(zhǔn)：1)隨機分配方法；2)分配隱藏；3)盲法;4)數(shù)據(jù)的完整性；5)選擇性報告；6)其他偏倚。每一部分分別以“是”“否”“不清楚”回答。據(jù)此6條標(biāo)準(zhǔn)將納入文獻質(zhì)量分為A、B、C三級：A級：完全滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性最小；B級：部分滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性為中度；C級：完全不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性高。

圖1 文獻篩選流程與結(jié)果。

統(tǒng)計學(xué)分析：采用Rev-Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析，對各研究的效應(yīng)值進行異質(zhì)性檢驗，如果P>0.1或I2<50%，表明研究之間的異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義，則選擇固定效應(yīng)模型進行分析。如異質(zhì)性有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.1或I2>50%)，則選用隨機效應(yīng)模型進行分析，連續(xù)變量采用平均值(MD)和95%CI作為效應(yīng)值指標(biāo),二分類變量采用比值比(OR)和95%CI作為效應(yīng)值指標(biāo)。采用逐一剔除法進行敏感性分析。采用Begg及Egger檢驗對發(fā)表偏倚進行分析。檢驗水準(zhǔn)為P=0.05。

2結(jié)果

2.1檢索結(jié)果通過數(shù)據(jù)庫搜索獲得文獻42篇，其中中文文獻36篇，外文文獻6篇，經(jīng)研究者反復(fù)篩選后，符合入選標(biāo)準(zhǔn)的文獻共14篇，共計1529例。均為單中心研究，研究地區(qū)均為中國，研究對象均為白內(nèi)障術(shù)后干眼患者。納入研究的一般情況見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.2納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價(1)隨機分配方法：所有文獻均未說明具體的隨機方法，故風(fēng)險不確定；(2)分配隱藏：所有文獻均未提及分配是否隱藏，故定義為風(fēng)險不確定；(3)盲法：所有文獻均未提及盲法的研究，故將性能風(fēng)險定為高風(fēng)險，檢測風(fēng)險定為低風(fēng)險；(4)數(shù)據(jù)的完整性：所有文獻報道均數(shù)據(jù)完整，無病例數(shù)據(jù)缺失情況，為低風(fēng)險；(5)選擇性報告：所有文獻均未獲得其試驗計劃書，故定為風(fēng)險不確定；(6)其他偏倚：所有文獻報道均未發(fā)現(xiàn)其他風(fēng)險，故均定為低風(fēng)險。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果見圖2、3，表2。

表2 納入研究的方法質(zhì)量學(xué)評價

圖3 納入文獻偏倚風(fēng)險總結(jié) +：表示低偏倚風(fēng)險；？：表示不明確偏倚的風(fēng)險；-：表示高風(fēng)險偏倚。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1治療結(jié)束后FL評分情況納入研究共14項[5-18]記錄了FL評分情況。各研究存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=99%，P<0.00001)，故選用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)值進行分析。Meta分析結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.86,95%CI(-1.07～-0.66)，P<0.00001]，見圖4。逐一剔除納入研究行敏感性分析，未找出明顯的異質(zhì)性來源，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)健。

圖4 治療結(jié)束后FL評分情況Meta分析。

2.3.2治療結(jié)束后BUT情況納入研究共14項[5-18]記錄了BUT情況，各研究存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性檢驗(I2=92%，P<0.00001)，故選用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)值。Meta分析結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=2.33,95%CI(1.64～3.03)，P<0.00001]，見圖5。對14篇文獻行敏感性分析，未找出明顯的異質(zhì)性來源，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)健。

圖5 治療結(jié)束后BUT情況Meta分析。

2.3.3治療結(jié)束后SⅠt情況納入研究共12項[5-12,14-16,18]記錄了治療后SⅠt情況，各研究存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=97%，P<0.00001)，故選用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)值進行分析。Meta分析結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.49,95%CI(-0.52～1.50)，P=0.34]，見圖6。逐一剔除納入研究行敏感性分析，未找出明顯的異質(zhì)性來源，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)健。

圖6 治療結(jié)束后SⅠt情況Meta分析。

2.3.4治療結(jié)束后總體有效率情況納入研究中共12項[5-9,11-12,14-18]記錄了治療后總體有效率情況，各研究行異質(zhì)性檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(I2=0%，P=0.99)，故選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)值。Meta分析結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=4.88,95%CI(3.34～7.14)，P<0.00001],見圖7。采用敏感性分析逐一篩選，未發(fā)現(xiàn)其中任何一項研究對其結(jié)果有影響。

圖7 治療結(jié)束后總體有效率情況Meta分析。

2.3.5治療結(jié)束后干眼癥狀評分情況納入研究共4項[10,13-14,18]記錄了治療結(jié)束后干眼癥狀評分情況，各研究存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=99%，P<0.00001)，故選用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)值進行分析。Meta分析結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.09,95%CI(-1.58～-0.61)，P<0.00001],見圖8。逐一剔除納入研究行敏感性分析，未找出明顯的異質(zhì)性來源，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)健。

圖8 治療結(jié)束后干眼癥狀評分情況Meta分析。

2.3.6發(fā)表偏倚對各觀察指標(biāo)分別采用Begg及Egger檢驗進行發(fā)表偏倚評估。結(jié)果顯示P值均大于0.05，提示無明顯發(fā)表偏倚。Begg檢驗結(jié)果見圖9。

圖9 Begg檢驗結(jié)果 A：FL評分；B：BUT；C：SⅠt；D：干眼癥狀評分；E：總體有效率。

3討論

本次研究系統(tǒng)評價并比較分析了近5a來玻璃酸鈉聯(lián)合rhEGF滴眼液與單純運用玻璃酸鈉滴眼液治療白內(nèi)障術(shù)后干眼隨機對照的臨床療效。各療程結(jié)束后，其結(jié)果顯示：玻璃酸鈉聯(lián)合rhEGF滴眼液能顯著的提高角膜修復(fù)能力、淚膜的穩(wěn)定性，同時能有效改善干眼癥狀。在總體有效率上，玻璃酸鈉聯(lián)合rhEGF滴眼液比單純運用玻璃酸鈉滴眼液更具優(yōu)勢。但在淚液分泌情況的改變上，玻璃酸鈉聯(lián)合rhEGF滴眼液與單純運用玻璃酸鈉滴眼液未見明顯差異。

本次研究的局限性：所納入的文獻質(zhì)量等級均為B級，質(zhì)量不高。14篇文獻中實施地均在中國，未發(fā)現(xiàn)其他國家及其他實施地的研究報道。納入文獻質(zhì)量上的不足體現(xiàn)在所有文獻均未提及隨機分配方法、分配隱藏、盲法實施。僅有兩篇[6,15]治療組與對照組樣本量大于100例，其余研究樣本量均不足100例。納入研究中，只報道了療效結(jié)束后相關(guān)指標(biāo)的近期效果，均未對他們的長期結(jié)果進行隨訪。這些不足之處，均會對本次研究的結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)的問題：本次分析所選的14篇相關(guān)臨床研究報道，其之間的異質(zhì)性都相對較高，對其研究在試驗方法、樣本量選擇上均存在較大的差異。將白內(nèi)障術(shù)后干眼的診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療周期、隨訪時間等進行規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)化是現(xiàn)研究白內(nèi)障術(shù)后干眼中急需解決的問題。只有在同一標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，將單個臨床研究嚴格按照標(biāo)準(zhǔn)進行，才能本質(zhì)上有效地提高白內(nèi)障術(shù)后干眼類Meta分析的質(zhì)量，同時也才更具臨床價值。

白內(nèi)障術(shù)后干眼病因復(fù)雜，現(xiàn)在考慮的主要原因是白內(nèi)障術(shù)中局部麻醉的使用、局部組織的損傷，破壞了淚膜穩(wěn)定性。同時，局部角膜切口造成周圍神經(jīng)乙酰膽堿運輸障礙，角膜知覺減退等[16]。玻璃酸鈉聯(lián)合rhEGF滴眼液治療白內(nèi)障術(shù)后干眼的作用機制是玻璃酸鈉滴眼液具有較好的親水性，能加快角膜上皮的修復(fù)能力。而在眼表細胞表面普遍存在大量rhEGF受體，rhEGF通過與其受體結(jié)合，能加快其細胞的新陳代謝，rhEGF滴眼液正是通過這一作用，刺激角膜上皮細胞的增生分化，以加強損傷修復(fù)[7]。兩者聯(lián)合使用相得益彰。但限于玻璃酸鈉聯(lián)合rhEGF滴眼液治療白內(nèi)障術(shù)后干眼的文獻報道質(zhì)量普遍不高，仍需大量多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機對照試驗進一步證明該聯(lián)合用藥治療白內(nèi)障術(shù)后干眼的有效性與優(yōu)越性。希望通過本研究，能為臨床白內(nèi)障術(shù)后干眼治療用藥提供一種相對較好的方式。同時，也希望更多的學(xué)者對白內(nèi)障術(shù)后干眼進行更為深入細致的研究，為臨床診療白內(nèi)障術(shù)后干眼提供幫助。