梁國(guó)泰 王麗娟 藺金霞 李小紅 張育生 張愛玲 王調(diào)紅

金昌市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，甘肅 金昌 737100

偏頭痛是神經(jīng)內(nèi)科的常見病、多發(fā)病，是當(dāng)今社會(huì)最常見的公共健康問(wèn)題之一。世界衛(wèi)生組織2010 年全球疾病研究顯示，偏頭痛患病率排第3 位，其中先兆性偏頭痛是缺血性腦卒中和腦白質(zhì)損害的危險(xiǎn)因素，目前治療仍以藥物治療為主，但療效欠佳，副作用多，易反復(fù)發(fā)作和產(chǎn)生藥物依賴，治療依存性差，且部分患者容易合并焦慮狀態(tài)、抑郁狀態(tài)、睡眠障礙、冠心病等疾患［1］。故臨床上需要探尋更有效且副作用小的治療方法。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外有經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）有效治療偏頭痛的研究報(bào)道［2-3］，但目前治療方案尚未統(tǒng)一，而且還有部分學(xué)者對(duì)該療法的療效持懷疑態(tài)度［4］，為進(jìn)一步探索重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive TMS，rTMS）治療偏頭痛的療效和安全性，我院采用此方法治療急性偏頭痛急性發(fā)作40 例并與常規(guī)治療組對(duì)照，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年11 月至2019 年10 月在我院治療的偏頭痛急性發(fā)作患者80 例。用頭顱CT或MRI 排除顱內(nèi)器質(zhì)性病變，隨機(jī)分為兩組，各40 例。兩組患者頭痛程度、性別、年齡、合并癥等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《2011 中國(guó)偏頭痛診斷治療指南》［5］中典型先兆或無(wú)先兆的偏頭痛患者；年齡＞18 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝或腎功能衰竭；惡性腫瘤；腦外傷、顱內(nèi)感染、顱內(nèi)高壓；嚴(yán)重高血壓及心臟??；局灶性神經(jīng)功能缺損、癲癇；心臟起搏器、血管支架植入及不同意入組的患者。

1.3 治療方法 對(duì)照組給予布洛芬緩釋膠囊、尼莫地平、頭痛寧等藥物治療，觀察組在藥物治療基礎(chǔ)上加用rTMS 治療，采用HW-7002B 型經(jīng)顱磁刺激儀（南京華偉醫(yī)療設(shè)備有限公司）；刺激部位為枕部皮質(zhì)，線圈置于頭顱后中線枕骨粗隆上3cm 處，平行于顱骨切面，刺激頻率1Hz/秒，刺激強(qiáng)度100%，每次20 分鐘，每日一次。

1.4 觀察指標(biāo) 治療后1 周觀察頭痛發(fā)作的頻率、頭痛程度、失眠情況、焦慮、抑郁情緒的變化和30 天后偏頭痛復(fù)發(fā)情況。

1.5 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 頭痛程度按照視覺模擬評(píng)分法（VAS）［6］0～10 分定級(jí)：0 分為無(wú)痛；1～3 分為輕度疼痛（睡眠不受影響）；4～6 分為中度疼痛（睡眠受影響）；7～10 分為重度疼痛（嚴(yán)重影響睡眠）。于治療7 天后根據(jù)疼痛綜合評(píng)分變化分別對(duì)兩組進(jìn)行效果評(píng)價(jià)［7］：（1）顯效：治療后頭痛評(píng)分下降≥5 分；（2）有效：頭痛評(píng)分下降≥2 分，＜5 分；（3）無(wú)效：頭痛評(píng)分下降＜2 分。治療總有效率＝（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。30 天后根據(jù)兩組患者偏頭痛的復(fù)發(fā)率，對(duì)比療效的差異性。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料比較采用t 檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療7 天后療效比較 觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

2.2 兩組患者30 天后復(fù)發(fā)情況比較 觀察組30 天后的復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.3 兩組患者副反應(yīng)情況比較 觀察組和對(duì)照組副反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表2 兩組患者治療7 天后的療效比較（例）

表3 兩組患者30 天后復(fù)發(fā)情況比較（例）

表4 兩組患者副反應(yīng)情況比較（例）

3 討論

TMS 是一種新的生物刺激技術(shù)，基于法拉第提出的電磁原理，在數(shù)毫秒內(nèi)通過(guò)快速變化的電流產(chǎn)生可以穿透頭皮及顱骨的變化磁場(chǎng)，這個(gè)強(qiáng)度不斷變化的磁場(chǎng)可以使局部大腦皮質(zhì)產(chǎn)生短暫的電流并激活相應(yīng)區(qū)域皮質(zhì)及皮質(zhì)下神經(jīng)元軸突［8］，從而影響大腦皮層神經(jīng)元電活動(dòng)、血流量和代謝情況。不同的TMS 激活神經(jīng)元軸突后可產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)。TMS 有三種模式：?jiǎn)蚊}沖磁刺激、雙脈沖磁刺激和rTMS，其中單脈沖磁刺激和雙脈沖磁刺激只能短暫地激活相應(yīng)神經(jīng)元，不能持續(xù)；而rTMS 可以較長(zhǎng)時(shí)間地調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)的興奮性，低頻（頻率≤1Hz）表現(xiàn)為抑制性，使運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（motor evoked potential，MEP）波幅降低，高頻（頻率≥5Hz）表現(xiàn)為興奮性，使 MEP 波幅升高［9］，＞10Hz 的高頻刺激有時(shí)甚至可以引起癇性發(fā)作［10］。rTMS治療偏頭痛常用的靶點(diǎn)有枕葉、左前額葉背外側(cè)區(qū)、運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)及頂區(qū)等，目前，在偏頭痛急性期發(fā)作期可采用枕區(qū)靶點(diǎn)進(jìn)行低頻干預(yù)治療，抑制發(fā)作，在偏頭痛發(fā)作間期多采用左前額葉背外側(cè)區(qū)和運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)靶點(diǎn)干預(yù)復(fù)發(fā)［11］，也有使用高頻rTMS 在左前額葉背外側(cè)區(qū)干預(yù)治療偏頭痛急性發(fā)作的報(bào)道［12］。研究顯示，TMS 緩解頭痛可能與以下機(jī)制有關(guān)：高頻的TMS 可以使患者大腦皮質(zhì)興奮性增加，其原因主要是應(yīng)用高頻TMS后患者內(nèi)啡肽水平增加［13］；低頻的TMS 可使患者大腦皮質(zhì)興奮性降低，其主要原因可能是：（1）TMS 可通過(guò)影響患者疼痛傳遞通路，改變大腦皮質(zhì)的興奮性從而減輕疼痛。（2）TMS 可改善患者大腦的局部血流和代謝，促進(jìn)微循環(huán)，起到鎮(zhèn)痛作用。（3）TMS 還可通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)而緩解疼痛，主要是通過(guò)改變患者皮質(zhì)內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的平衡而達(dá)到鎮(zhèn)痛療效［14］。另有研究證明，TMS 通過(guò)提高海馬區(qū)多巴胺的分泌，減少尾狀核區(qū)11C-雷氯必利的結(jié)合［15］；TMS 還可以破壞或者干擾皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制（cortical spreading depression，CSD）的傳播，上述發(fā)現(xiàn)為TMS 緩解偏頭痛的疼痛提供了理論依據(jù)。

偏頭痛發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚。目前有多種學(xué)說(shuō)：（1）血管學(xué)說(shuō)認(rèn)為主要與血管的收縮舒張障礙有關(guān)。（2）神經(jīng)學(xué)說(shuō)認(rèn)為，CSD 很可能是偏頭痛先兆的發(fā)生機(jī)制，并激活三叉神經(jīng)傷害性感受，繼而觸發(fā)頭痛。CSD 系指刺激大腦皮質(zhì)后產(chǎn)生的電活動(dòng)抑制帶，以2～5mm/min 的速度緩慢向鄰近皮質(zhì)移動(dòng)，隨著CSD 向前移動(dòng)，血流降低區(qū)域?qū)⑾蚯胺綌U(kuò)大，引起頭痛。（3）三叉神經(jīng)血管反射學(xué)說(shuō)認(rèn)為是由于某種原因激活了腦血管周圍的三叉神經(jīng)末梢，使其周圍血管纖維釋放血管活性肽，導(dǎo)致腦膜血管過(guò)度擴(kuò)張、滲出，肥大細(xì)胞釋放組胺，引起硬膜和其他三叉神經(jīng)分布組織發(fā)生神經(jīng)源性炎癥，使大腦皮質(zhì)產(chǎn)生痛覺。另外，由于偏頭痛反復(fù)發(fā)作，相當(dāng)一部分患者合并有焦慮、抑郁，研究發(fā)現(xiàn)，74%的慢性偏頭痛患者有抑郁表現(xiàn)，80%合并有焦慮表現(xiàn)［16］，部分患者常規(guī)治療效果不佳與合并抑郁、焦慮有關(guān)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，抑郁患者左側(cè)前額葉代謝減低，而右側(cè)額葉相對(duì)活躍，因此可以利用高頻rTMS 興奮左側(cè)前額葉或者低頻rTMS 抑制右側(cè)側(cè)前額葉以改善抑郁癥狀?，F(xiàn)在有研究證明利用rTMS 的方法治療偏頭痛發(fā)作有效［17］，也有研究證明利用rTMS 的方法治療抑郁癥有效［18］，因此rTMS 治療偏頭痛急性發(fā)作有效可能與rTMS治療抑郁的療效有關(guān)，2008 年美國(guó)FDA 批準(zhǔn)了臨床應(yīng)用rTMS 治療重度抑郁，因此通過(guò)rTMS 治療可提高偏頭痛合并抑郁患者的治療效果。

本研究治療采用了低頻rTMS 刺激患者枕部皮質(zhì)治療偏頭痛的方法，其機(jī)理是基于：（1）有研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者大腦枕葉皮質(zhì)有更高的興奮性［19］，rTMS 對(duì)于發(fā)作期和慢性偏頭痛病人的大腦皮質(zhì)興奮性起抑制作用［11］；（2）低頻的 TMS 可使患者大腦皮質(zhì)興奮性降低，可抑制傷害性刺激的傳導(dǎo)，還可通過(guò)影響患者疼痛傳遞通路，使大腦皮層興奮性改變而減輕頭痛［1］?？赡軙?huì)影響偏頭痛神經(jīng)學(xué)說(shuō)中CSD 的形成和傳播［20］，從而減少偏頭痛的發(fā)作。也可能也會(huì)影響偏頭痛三叉神經(jīng)血管反射學(xué)說(shuō)中激活腦血管周圍三叉神經(jīng)末梢的過(guò)程，影響患者疼痛的傳遞通路；（3）大部分慢性偏頭痛患者有抑郁表現(xiàn)，而rTMS 治療抑郁癥療效肯定，因此通過(guò)rTMS 治療可提高偏頭痛患者的治療效果。

本研究結(jié)果表明，rTMS 聯(lián)合藥物治療7 天后總有效率高于與單純藥物治療，與沙娟娟等［2］的研究結(jié)果相近，說(shuō)明rTMS 可有效治療偏頭痛；rTMS 聯(lián)合藥物30 天后的復(fù)發(fā)率低于單純藥物治療組，與劉倩倩等［17］的研究結(jié)果相似，說(shuō)明rTMS 可降低偏頭痛復(fù)發(fā)率；而rTMS 聯(lián)合藥物治療組副作用發(fā)生率與單純藥物治療組在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)差異性，說(shuō)明rTMS 副作用少，與藥物聯(lián)合使用副作用無(wú)明顯增加，臨床使用安全，具有較好的耐受性。

綜上所述，rTMS 治療偏頭痛急性發(fā)作安全有效，可減輕偏頭痛患者頭痛程度、降低偏頭痛復(fù)發(fā)率、改善患者抑郁情緒及睡眠質(zhì)量，且臨床不良反應(yīng)發(fā)生率低，作為一種非侵入性治療手段更容易被患者及家屬接受，依從性較高，可降低治療費(fèi)用，縮短急性發(fā)作的治療時(shí)間，值得在臨床上推廣。本研究對(duì)入組對(duì)象既往服藥情況未做明確區(qū)分、可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果存在一定影響，且樣本量較小及觀察時(shí)間短，仍有待于大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。