崔真 佟夢(mèng)琦 王君 白穎

譫妄是一種急性暫時(shí)性中樞神經(jīng)功能紊亂，其特點(diǎn)是認(rèn)知功能障礙、意識(shí)水平改變、注意力下降、精神活動(dòng)減少和睡眠-覺(jué)醒周期紊亂。患者年齡、手術(shù)類(lèi)型以及術(shù)前基礎(chǔ)疾病不同，術(shù)后譫妄發(fā)生率也不相同，為10%～60%[1-2]。術(shù)后轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科(intensive care unit,ICU)的老年髖部骨折患者處于高齡、臥床、失血、合并復(fù)雜基礎(chǔ)疾病等特殊狀態(tài)，譫妄發(fā)生率高達(dá)32%～53.3%[3]。術(shù)后譫妄顯著增加了圍手術(shù)期并發(fā)癥，延長(zhǎng)了機(jī)械通氣時(shí)間，并可能遺留遠(yuǎn)期的嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙[4-5]。找尋針對(duì)該人群有效的譫妄預(yù)防措施具有重要的臨床意義。

右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是一種高選擇性α-2腎上腺素受體拮抗藥，有鎮(zhèn)靜、抗焦慮以及鎮(zhèn)痛作用[6]。應(yīng)用常規(guī)劑量[0.2～0.7 μg/(kg·h)]右美托咪定常導(dǎo)致患者出現(xiàn)血壓和心率降低等不良反應(yīng)。因此，近來(lái)研究多關(guān)注于使用小劑量右美托咪定預(yù)防譫妄的發(fā)生[7-8]。該治療方案應(yīng)用于老年髖部骨折術(shù)后患者的有效性及安全性尚不確定。本研究對(duì)ICU收治的髖骨折術(shù)老年患者于術(shù)后早期應(yīng)用小劑量右美托咪定預(yù)防譫妄的發(fā)生，收到較好的效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、資料

1.病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>75歲；②髖骨折脊髓麻醉術(shù)后患者；③術(shù)后立即轉(zhuǎn)入ICU進(jìn)行監(jiān)護(hù)。(2)病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前存在精神分裂癥、癲癇、抑郁、帕金森病和癡呆等神經(jīng)系統(tǒng)疾病或認(rèn)知功能障礙；②術(shù)前昏迷或存在語(yǔ)言障礙，無(wú)法進(jìn)行交流；③存在術(shù)前左心室射血分?jǐn)?shù)<30%或病態(tài)竇房結(jié)綜合征、心動(dòng)過(guò)緩(心率≤50 次/min)和Ⅱ～Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯(不包括使用心臟起搏器患者)等嚴(yán)重心律失常病史；④?chē)?yán)重肝功能衰竭(child-pugh分級(jí)C)、腎功能衰竭(術(shù)前需要腎替代治療、血肌酐或尿素氮>正常值上限×1.5)；⑤美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級(jí) 4 級(jí)以上；⑥對(duì)鹽酸右美托咪定成分過(guò)敏；⑦臨終狀態(tài)，預(yù)計(jì)術(shù)后難以存活超過(guò)24 h。

2.一般臨床資料：采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究方法。納入2019年7月至2020年9月北京大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院北京積水潭醫(yī)院ICU收治的老年髖部骨折術(shù)后患者127例。其中男55例，女72例；患者中位年齡為86(83,89)歲；手術(shù)方式包括全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)19例(15.0%)，半髖關(guān)節(jié)置換術(shù)29例(22.8%)，髓內(nèi)針內(nèi)固定術(shù)79例(62.2%)。使用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為右美托咪定組(簡(jiǎn)稱(chēng)右美組，65例)與安慰劑組(62例)。2組患者一般臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。本研究經(jīng)北京積水潭醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施，所有入組患者均簽署知情同意書(shū)。

二、方法

1. 給藥方案：對(duì)右美組患者在入ICU 2 h內(nèi)給予鹽酸右美托咪定0.025 ml/(kg·h)[0.1 μg/(kg·h)]靜脈泵入,對(duì)安慰劑組患者給予生理鹽水0.025 ml/(kg·h)靜脈泵入，觀(guān)察至次日7時(shí)并停藥，其余治療方案2組無(wú)差異。

2．鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛治療:應(yīng)用規(guī)范的疼痛評(píng)分(Numeric Rating Scale,NRS)和鎮(zhèn)靜評(píng)分(Richmond Agitation-Sedation Scale, RASS)在患者入ICU后2，8，14，18 h對(duì)患者進(jìn)行評(píng)價(jià)。全部患者在ICU期間使用靜脈自控鎮(zhèn)痛泵(patient-controlled analgesia，PCA)。PCA配方為舒芬太尼50 ug、鹽酸帕洛諾司瓊0.5 mg、氟比洛芬酯200 mg，患者主訴疼痛時(shí)加用鎮(zhèn)痛藥(芬太尼或瑞芬太尼)。當(dāng)患者躁動(dòng)時(shí)，可加用鎮(zhèn)靜藥(咪達(dá)唑侖)。咪達(dá)唑侖為可使用但不推薦優(yōu)先使用的鎮(zhèn)靜藥。通過(guò)調(diào)節(jié)鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜藥劑量，將患者鎮(zhèn)靜深度維持于RASS 2～1分,疼痛程度維持在NRS 0～3分。

表1 右美托咪定組(右美組)和安慰劑組患者一般臨床資料的比較

3.譫妄的評(píng)估與治療:使用ICU意識(shí)模糊評(píng)估量表(the Confusion Assessment Method for Intensive Care Unit,CAM-ICU)對(duì)患者譫妄程度進(jìn)行評(píng)估[9]。對(duì)嚴(yán)重躁動(dòng)型譫妄(RASS≥3)患者給予靜脈注射氟哌定醇。

4.觀(guān)察指標(biāo)：(1)譫妄發(fā)生率。(2)血壓和心率等安全性指標(biāo)。低血壓標(biāo)準(zhǔn)為收縮壓<95 mmHg或當(dāng)收縮壓基礎(chǔ)值(用藥前)<120 mmHg時(shí)下降超過(guò)20%；心動(dòng)過(guò)緩標(biāo)準(zhǔn)為心率<55 次/min或當(dāng)心率基礎(chǔ)值<70 次/min時(shí)下降超過(guò)20%[8]。當(dāng)患者出現(xiàn)低血壓和(或)心動(dòng)過(guò)緩時(shí)減少右美藥量或停藥，必要時(shí)給予補(bǔ)充液體治療。(3)預(yù)后、并發(fā)癥與不良事件指標(biāo)包括住院病死率、ICU住院時(shí)間以及肺部感染、腦梗塞和心臟相關(guān)不良事件。

結(jié) 果

2組患者共發(fā)生譫妄13例(10.2%)，其中右美組3例(4.8%)，安慰劑組10例(15.3%)，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.019)。不良事件包括安慰劑組出現(xiàn)意外拔管2例(拔除尿管和橈動(dòng)脈置管各1例)。全部患者ICU住院時(shí)間為(23.3±10.9)h，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。見(jiàn)表2。

右美組患者在入ICU第8 h和14 h血壓下降較安慰劑組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.038，0.046)(圖1A)；出現(xiàn)低血壓病例為右美組10例(16.1 %)、安慰劑組7例(9.2%)，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.375)。右美組患者入ICU第8 h心率下降與安慰劑組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.016)(圖1B)；出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩病例為右美組4例(6.4%)、安慰劑組3例(4.6%)，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.949)，出現(xiàn)低血壓及心動(dòng)過(guò)緩后按既定方案降低藥量或停藥，全部患者血壓可恢復(fù)用藥前水平，無(wú)藥物相關(guān)不良預(yù)后出現(xiàn)。2組患者在低氧血癥、肺部感染、腦梗死、心臟不良事件等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表2。在使用鎮(zhèn)痛泵的同時(shí)，安慰劑組8例患者追加了芬太尼鎮(zhèn)痛，6例患者追加了瑞芬太尼鎮(zhèn)痛，右美組2例患者追加了芬太尼鎮(zhèn)痛，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)。

圖1 右美托咪定組(右美組)和安慰劑組患者入ICU后平均動(dòng)脈壓及心率變化 A 右美組患者入ICU后8，14 h平均動(dòng)脈壓低于安慰劑組(P=0.038,0.046) B 右美組患者入ICU后8 h心率低于安慰劑組(P=0.016)

表2 右美托咪定組(右美組)和安慰劑組各項(xiàng)觀(guān)察指標(biāo)的比較

討 論

譫妄的發(fā)生與患者住院時(shí)間延長(zhǎng)、肢體功能恢復(fù)困難以及遠(yuǎn)期認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。目前，關(guān)于譫妄的治療方案尚未達(dá)成共識(shí)。但是，在圍手術(shù)期改善睡眠、減輕疼痛、降低應(yīng)激反應(yīng)等一些措施可以預(yù)防譫妄的發(fā)生[10-13]。本研究結(jié)果顯示，預(yù)防性使用低劑量右美托咪定降低了ICU老年髖部骨折術(shù)后患者的譫妄發(fā)生率，減少了其他鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)靜藥的使用，同時(shí)沒(méi)有增加低血壓和心動(dòng)過(guò)緩等并發(fā)癥的發(fā)生率。

右美托咪定通過(guò)作用于藍(lán)斑核和脊髓的α-2腎上腺素受體，發(fā)揮鎮(zhèn)靜、抗焦慮以及鎮(zhèn)痛作用。右美托咪定預(yù)防譫妄的潛在機(jī)制包括4個(gè)方面：(1)作用于藍(lán)斑核，通過(guò)降低交感神經(jīng)系統(tǒng)活性發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用，減少苯二氮卓類(lèi)鎮(zhèn)靜藥的使用，從而降低患者發(fā)生譫妄的可能性。(2)右美托咪定本身有鎮(zhèn)痛作用，可減少阿片類(lèi)藥物的使用。(3)睡眠剝奪是譫妄重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。右美托咪定可促進(jìn)患者的自然睡眠，減少睡眠周期紊亂導(dǎo)致譫妄的發(fā)生。(4)右美托咪定可能通過(guò)抑制炎性因子起到保護(hù)神經(jīng)的作用[14]。

近年針對(duì)應(yīng)用右美托咪定預(yù)防譫妄的大型隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，因非心臟手術(shù)入ICU行術(shù)后監(jiān)測(cè)的老年患者，右美組譫妄的發(fā)生率(9%)低于安慰劑組(23%)[8]。夜間在ICU小劑量靜脈持續(xù)注射右美托咪定，譫妄的發(fā)生率低于安慰劑組(20% 比46%)[7]。在心臟外科手術(shù)患者中，右美組術(shù)后譫妄發(fā)生率(3%)顯著低于咪達(dá)唑侖組(50%)和丙泊酚組(50%)[15]。本研究在高齡髖部骨折術(shù)后患者群體得到了與上述研究相似的結(jié)果，右美組譫妄發(fā)生率低于安慰劑組(4.8%比15.3%，P=0.019)。本研究安慰劑組患者譫妄的發(fā)生率(15.3%)低于既往文獻(xiàn)(23%～50%)[7,15-16]，分析其原因可能與本院對(duì)老年髖骨折患者進(jìn)行多科室協(xié)同治療有關(guān)。本院老年骨科病房由內(nèi)科及創(chuàng)傷骨科共管，在急診接診患者后，創(chuàng)傷骨科、老年病科和麻醉科對(duì)患者基礎(chǔ)疾病及認(rèn)知功能、日常生活能力等各個(gè)方面進(jìn)行綜合評(píng)估，簡(jiǎn)化和優(yōu)化輔助檢查、縮短患者術(shù)前等待時(shí)間和手術(shù)時(shí)間以及優(yōu)化麻醉及手術(shù)方案等綜合管理可能對(duì)降低患者譫妄的發(fā)生率起到了重要作用。

本研究組患者全部使用PCA鎮(zhèn)痛。但在使用PCA的基礎(chǔ)上仍有部分患者NRS鎮(zhèn)痛評(píng)分不能達(dá)標(biāo)，需要額外加用阿片類(lèi)藥鎮(zhèn)痛，其中右美組有2例，安慰劑組有14例。阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的使用與譫妄的發(fā)生密切相關(guān)，同時(shí)還有惡心、嘔吐和胃腸功能障礙等不良反應(yīng)。右美托咪定可通過(guò)激活脊髓α-2腎上腺素受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，并且與阿片類(lèi)藥有協(xié)同作用。因此，使用右美托咪定可減少患者阿片類(lèi)藥的使用量[13]。

盡管右美托咪定在臨床麻醉和ICU患者治療中的應(yīng)用具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，但無(wú)法回避其引起低血壓和心動(dòng)過(guò)緩的不良反應(yīng)[8]。因患者疾病狀態(tài)各異，右美托咪定預(yù)防譫妄的最適宜劑量尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[16]。老年髖部骨折患者是一個(gè)特殊群體，具有超高齡與合并多重復(fù)雜基礎(chǔ)疾病的特點(diǎn)，其血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)更差。本研究采用Su等[8]報(bào)道的大型隨機(jī)對(duì)照研究中的預(yù)防用藥劑量[0.1 μg/(kg·h)]，也是近年來(lái)相關(guān)研究中采用的最低劑量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)右美組患者在用藥后8～14 h平均動(dòng)脈壓較安慰劑組有明顯下降。通過(guò)進(jìn)一步分析我們認(rèn)為，患者入ICU后8～14 h是夜間睡眠時(shí)間，不能除外右美組患者由于獲得更好的睡眠而表現(xiàn)為血壓較安慰劑組患者更低。右美組患者低血壓(16.1%)和心動(dòng)過(guò)緩(6.4%)發(fā)生率不高于安慰劑組，且低于既往文獻(xiàn)報(bào)道[8,15]。出現(xiàn)低血壓和心動(dòng)過(guò)緩患者在減少藥量或停藥后血壓和心率可恢復(fù)至基礎(chǔ)值，無(wú)嚴(yán)重不良事件出現(xiàn)。

本研究存在不足之處：首先，僅納入了ICU患者，無(wú)法觀(guān)察右美托咪定在ICU外的有效性和安全性；其次，未進(jìn)行隨訪(fǎng)，對(duì)患者離開(kāi)ICU后的認(rèn)知功能差異未進(jìn)行觀(guān)察；第三，僅對(duì)0.1 μg/(kg·h)劑量右美托咪定和安慰劑進(jìn)行了比較，未對(duì)不同劑量右美托咪定預(yù)防譫妄的有效性及安全性進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，應(yīng)用低劑量右美托咪定可顯著降低ICU老年髖部骨折術(shù)后患者的譫妄發(fā)生率，同時(shí)減少患者阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的使用，且有較好的安全性。