李激文 鐘雨 劉華 蔡能斌 黃俊杰 韋雪花 鄧旺生 黎宇

【摘要】 目的 探討IL-6/STAT3信號(hào)通路在百草枯中毒急性肺損傷中的作用。

方法 選取72例百草枯中毒患者，根據(jù)Murray肺損傷評(píng)分分為無(wú)肺損傷組、輕微-中度肺損傷組、重度肺損傷組，每組24例，同時(shí)收集22名健康者作為對(duì)照。支氣管肺泡灌洗、AM分離及培養(yǎng)后，ELISA檢測(cè)血清IL-6、sIL-6R、sgp130的蛋白表達(dá)，Westernblot檢測(cè)STAT3、pSTAT3、gp130的蛋白表達(dá)，RT-PCR分析STAT3、gp130mRNA表達(dá)。

結(jié)果 輕微-中度肺損傷組、重度肺損傷組IL-6、sIL-6R、sgp130、STAT3、pSTAT3、gp130的蛋白表達(dá)明顯高于無(wú)肺損傷組、對(duì)照組（P<0.05），且重度肺損傷組IL-6、sIL-6R、sgp130、STAT3、pSTAT3、gp130蛋白表達(dá)水平明顯高于輕微-中度肺損傷組（P<0.05）;重度肺損傷組STAT3mRNA、gp130mRNA表達(dá)高于其他三組（P<0.05）。

結(jié)論 百草枯中毒肺損傷患者中IL-6/STAT3信號(hào)通路通過上調(diào)sgp130、gp130蛋白的表達(dá)，升高炎癥反應(yīng)程度，對(duì)肺組織造成損傷。

【關(guān)鍵詞】 百草枯;急性肺損傷;肺泡灌洗;白介素-6;信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3

中圖分類號(hào)：R595.4?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.03.003

Study on the mechanism of IL-6/STAT3 signaling pathway in acute lung injury induced by paraquat poisoning

LI Jiwen， ZHONG Yu， LIU Hua， CAI Nengbin， HUANG Junjie， WEI Xuehua， DENG Wangsheng， LI Yu

（Emergency Department， Liuzhou Workers' Hospital， Liuzhou 545005， Guangxi， China）

【Abstract】 Objective To investigate the role of IL-6/STAT3 signaling pathway in acute lung injury induced by paraquat poisoning.

Methods 72 patients with paraquat poisoning were selected， and they were divided into three groups according to Murray lung injury score： non lung injury group， mild to moderate lung injury group and severe lung injury group， with 24 cases in each group， and other 22 healthy people in the same period were selected as control group. Then， after bronchoalveolar lavage， AM isolation and culture， the protein expressions of serum IL-6， sIL-6R and sgp130 were detected by ELISA， the protein expressions of STAT3， pSTAT3 and gp130 were detected by Western blot， and the mRNA expressions of STAT3 and gp130 were analyzed by RT-PCR.

Results The protein expressions of IL-6， sIL-6R， sgp130， STAT3， pSTAT3 and gp130 in the mild to moderate lung injury group and severe lung injury group were higher than those in the non lung injury group and the control group （P < 0.05）， and the expression levels of IL-6， sIL-6R， sgp130， STAT3， pSTAT3 and gp130 protein in the severe lung injury group were higher than those in the mild to moderate lung injury group （P < 0.05）. In addition， STAT3mRNA and gp130mRNA expressions in the severe lung injury group were higher than those in the other three groups （P < 0.05）.

Conclusion IL-6/STAT3 signaling pathway can increase the degree of inflammatory reaction by up regulating the expressions of sgp130 and gp130 protein in patients with lung injury induced by paraquat poisoning.

【Key words】 paraquat; acute lung injury; alveolar lavage; IL-6; STAT3

百草枯（paraquat，PQ）中毒，由于其組織擴(kuò)散能力極強(qiáng)，致死劑量又非常小，人體中血液濃度達(dá)40 mg/kg左右即為致死劑量，當(dāng)今臨床缺少特效解毒藥物，使得PQ中毒的死亡率高達(dá)80%，以其高死亡率成為我國(guó)重大公共衛(wèi)生與社會(huì)問題[1]。PQ中毒致急性肺損傷（ALI）的相關(guān)分子機(jī)制的研究涉及的信號(hào)通路較多，且各信號(hào)通路間存在交互作用，許多具體過程目前仍不清楚[2]，IL-6/STAT3信號(hào)通路參與了不同病因?qū)е碌腁LI的病理生理過程，關(guān)于其病理機(jī)制的研究結(jié)果尚無(wú)統(tǒng)一定論[3]。本研究以IL-6/STAT3信號(hào)通路為研究對(duì)象，對(duì)PQ中毒后ALI機(jī)體損傷機(jī)制進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月～2020年1月我院收治的72例PQ中毒患者作為研究對(duì)象，全部患者均口服20%百草枯原液，劑量為20～80 mL，入院時(shí)表現(xiàn)為口咽部疼痛、惡心、嘔吐、腹痛、黏膜損傷等癥狀，無(wú)肺損傷組24例，男性13例，女性11例，年齡13～61歲，平均（34.85±4.16）歲;輕微-中度肺損傷組24例，男性14例，女性10例，年齡12～62歲，平均（34.33±4.20）歲;重度肺損傷組24例，男性11例，女性13例，年齡14～62歲，平均年齡（34.54±4.13）歲。同時(shí)收集22名健康者作為對(duì)照組，男性12名，女性10名，年齡12～62歲，平均（34.22±4.13）歲;四組一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 ALI/ARDS診斷及Murray肺損傷評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)1994年歐美聯(lián)席會(huì)議ALI/ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：（1）急性起病;（2）氧和指數(shù)（PaO2/FiO2）≤200 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），不管吸呼末正壓（PEEP）水平;（3）正位X線胸片顯示雙肺均有斑片狀陰影;（4）肺動(dòng)脈嵌頓壓≤18 mmHg或無(wú)左心房壓力增高。根據(jù)Murray肺損傷評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)分為：①0分，無(wú)肺損傷組;②0.25～2.5分，輕微-中度肺損傷組;③>2.5分，重度肺損傷組。

1.3 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有研究對(duì)象對(duì)于本次研究?jī)?nèi)容知情并同意;（2）患者服藥前無(wú)呼吸道疾病，如慢性非阻塞性肺疾病等;（3）研究組患者入院時(shí)臨床預(yù)估其存活時(shí)間在24 h以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者為妊娠期女性;（2）患者伴有嚴(yán)重氣胸情況;（3）患者存在造成肺部組織損傷的原發(fā)疾病;（4）患者家屬不愿參與本次研究。本次研究已獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.4 研究方法

1.4.1 抽取各組外周血

入院確診后立即抽取各組外周血10 mL，應(yīng)用Ficoll分層液法分離外周血獲取血清及外周血單核細(xì)胞-70℃留存。

1.4.2 支氣管肺泡灌洗、AM分離及培養(yǎng)

應(yīng)用支氣管肺泡灌洗法采集各組支氣管肺泡灌洗液（BALF）20 mL，分離BALF獲取上清液及肺泡巨噬細(xì)胞（AM）立即-70℃留存。灌洗部位選擇右中葉，采用生理鹽水進(jìn)行沖洗，劑量100 mL，溫度為37℃，灌洗液回收在6.7～13.3 kPa負(fù)壓下進(jìn)行，并采用雙層滅菌紗布對(duì)回收的灌洗液進(jìn)行過濾，進(jìn)行離心處理，轉(zhuǎn)速1200 r/min，4℃下離心10分鐘，上清液收縮近5～10倍-70℃貯存待測(cè)。沉淀細(xì)胞近細(xì)胞計(jì)數(shù)及瑞氏染色分類計(jì)數(shù)后，用RPMI-1640沖洗2次，然后將AM調(diào)整至1×106/mL，加入培養(yǎng)板中，37℃、5%CO2條件下貼壁1小時(shí)，去除上清及未貼壁細(xì)胞（即AM）在RPMI-1640培養(yǎng)液中，37℃、5%CO2條件下培養(yǎng)24小時(shí)，-70℃待測(cè)。

1.4.3 ELISA檢測(cè)血清IL-6、sIL-6R、sgp130的蛋白表達(dá)

嚴(yán)格按照ELISA說明書操作檢測(cè)血清上清液中IL-6、sIL-6R、sgp130的蛋白表達(dá)。

1.4.4 Westernblot檢測(cè)STAT3、pSTAT3、gp130的蛋白表達(dá)

裂解細(xì)胞得到蛋白樣品并檢測(cè)濃度，Westernblot檢測(cè)STAT3、pSTAT3、gp130蛋白表達(dá)水平。配制10%分離液，將凝膠固定在電泳裝置上，每道上樣為30 μg，進(jìn)行電泳;電泳結(jié)束后，將凝膠置于轉(zhuǎn)移緩沖液中30 min;截取PVDF膜使其與凝膠大小一致，另取2張3 M濾紙，浸入轉(zhuǎn)移緩沖液使其浸透;轉(zhuǎn)移結(jié)束后將PVDF膜取出，將膜轉(zhuǎn)入新鮮配制的封閉液中4℃溫和震蕩過夜，棄掉封閉液，按照說明書加入相應(yīng)比例的一抗，再加入1∶20 000辣根過氧化物酶（HRP）標(biāo)記的山羊抗小鼠二抗，TBST洗膜3次，每次5 min去除Tween-20;顯影，用Bio-Rda凝膠成像系統(tǒng)照相記錄。

1.4.5 STAT3、gp130mRNA半定量分析RT-PCR

外周血單核細(xì)胞，肺泡巨噬細(xì)胞總RNA提取，采用Trizol、氯仿一步法從細(xì)胞提取RNA，取細(xì)胞RNA1Ug，逆轉(zhuǎn)合成cDNA。SATA3反應(yīng)條件：94℃，30 s;95℃，30 s;72℃60 s;33個(gè)循環(huán)后72℃延伸10 min。gp130反應(yīng)條件：變性溫度為95℃，時(shí)間為15 min，進(jìn)一步變性溫度為94℃，時(shí)間為30 s，退火溫度為51℃，時(shí)間為30 s，延伸溫度為72℃，時(shí)間為30 s，以該溫度進(jìn)行33個(gè)循環(huán)，最后延伸溫度為72℃，時(shí)間為10 min。取PCR產(chǎn)物上樣于10 g/L瓊脂糖電泳，應(yīng)用Primer 5.0軟件設(shè)計(jì)引物，利用天能圖像分析系統(tǒng)測(cè)定條帶的光密度值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)? 果

2.1 IL-6、sIL-6R、sgp130的蛋白表達(dá)結(jié)果分析

重度損傷組IL-6、sIL-6R以及sgp130蛋白表達(dá)均低于輕微-中度損傷組、無(wú)肺損傷組以及對(duì)照組（P<0.05），輕微-中度肺損傷組IL-6、sIL-6R以及sgp130蛋白表達(dá)均低于無(wú)肺損傷組、對(duì)照組（P<0.05），無(wú)肺損傷組IL-6、sIL-6R以及sgp130蛋白表達(dá)低于對(duì)照組（P<0.05），隨損傷程度加重，IL-6、sIL-6R以及sgp130蛋白表達(dá)呈升高趨勢(shì)。見圖1。

2.2 STAT3、pSTAT3、gp130的蛋白表達(dá)結(jié)果分析

重度肺損傷組STAT3/β-actin、pSTAT3/β-actin 以及gp130/β-actin均高于輕微-中度肺損傷組、無(wú)肺損傷組以及對(duì)照組（P<0.05），輕微-中度肺損傷組STAT3/β-actin、pSTAT3/β-actin以及gp130/β-actin均高于無(wú)肺損傷組、對(duì)照組（P<0.05），無(wú)肺損傷組STAT3/β-actin、pSTAT3/β-actin以及gp130/β-actin高于對(duì)照組（P<0.05），PQ中毒患者STAT3/β-actin、pSTAT3/β-actin以及gp130/β-actin高于對(duì)照組，且隨肺損傷程度加重而呈現(xiàn)表達(dá)升高趨勢(shì)。見圖2、表2。

2.3 STAT3mRNA、gp130mRNA表達(dá)結(jié)果

重度肺損傷組STAT3mRNA、gp130mRNA均高于輕微-中度肺損傷組、無(wú)肺損傷組以及對(duì)照組（P<0.05），輕微-中度肺損傷組STAT3mRNA、gp130mRNA均高于無(wú)肺損傷組、對(duì)照組（P<0.05），無(wú)肺損傷組STAT3mRNA、gp130mRNA高于對(duì)照組（P<0.05），PQ中毒患者STAT3mRNA、gp130mRNA高于對(duì)照組，且隨肺損傷程度加重而呈現(xiàn)表達(dá)升高趨勢(shì)。見表3。

3 討? 論

國(guó)內(nèi)研究顯示，PQ中毒發(fā)生比例占急性農(nóng)藥中毒的33.60%左右，且呈逐年上升趨勢(shì)，死亡率也居高不下[5]。PQ中毒屬于臨床危重癥，諸多學(xué)者一直致力于其治療方案研究，也制定了眾多的專家指南共識(shí)，但是到目前為止尚無(wú)統(tǒng)一治療方案，臨床大多以洗胃、導(dǎo)瀉、灌腸、補(bǔ)液、利尿、糾正水電解質(zhì)紊亂等對(duì)癥處理方法進(jìn)行治療為主[6]。究其原因，主要是因?yàn)镻Q中毒機(jī)制極其復(fù)雜，至今尚未完全闡述清楚[7]。關(guān)于PQ中毒致肺損傷的相關(guān)機(jī)制主要有以下幾方面觀點(diǎn)：①毒物在肺組織中蓄積。PQ經(jīng)消化道、呼吸道以及皮膚等進(jìn)入人體后分布在骨骼、肝臟、肺部以及腎臟位置，PQ可與胺類物質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)通過肺泡Ⅱ型細(xì)胞的能量依賴性多胺攝取途徑而選擇性地在肺內(nèi)聚集，其在細(xì)胞膜上可與多胺類物質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)而被細(xì)胞攝取。這種攝取集中于肺部Ⅱ型細(xì)胞內(nèi)，同時(shí)在器官C蠟染細(xì)胞以及肺泡Ⅰ型細(xì)胞內(nèi)存在。②氧自由基損傷。集中在肺組織以后，通過NADPH輔助單電子還原成為自由基，隨后同分子氧之間發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生超氧陰離子以及聯(lián)吡啶陽(yáng)離子，使其膜功能與結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。③脂質(zhì)過氧化損傷。在PQ12 h暴露肺泡巨噬細(xì)胞顯示脂質(zhì)過氧化物，損傷線粒體，促使重要組成部位中毒。④胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡。PQ中毒以后肺組織細(xì)胞中的胞漿內(nèi)鈣離子濃度持續(xù)上升，通過實(shí)施金屬離子鰲合劑乙二胺四乙酸以后，出血以及充血情況均得到顯著緩解。⑤炎性細(xì)胞。PQ中毒早期階段存在大量免疫細(xì)胞浸潤(rùn)以及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，從而分泌大量遞質(zhì)。并且炎性細(xì)胞存在肺泡表面聚集是早期階段主要特征，將氧自由基加以釋放，防止PQ急性肺損傷。

隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷拓展，越來(lái)越多的研究指出，在調(diào)控ALI過程中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子3（signal transduction transcription activator 3，STAT3）的激活起到非常重要的作用[8]。STAT3主要存在于胞漿中，其構(gòu)象在啟動(dòng)因子的刺激下會(huì)發(fā)生改變，序列暴露后，STAT3可獲得核定位信號(hào)，促進(jìn)STAT3進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，對(duì)于細(xì)胞增殖、分化以及凋亡等過程起到調(diào)控作用[9]。STAT3與其他分子形成的受體復(fù)合物是通過識(shí)別細(xì)胞表面糖蛋白gp130進(jìn)行的，使Src、Jak等酪氨酸蛋白激酶被激活，對(duì)于STAT到受體胞質(zhì)區(qū)磷酸化的酪氨酸殘基上起到募集作用，在磷酸化TAT蛋白上的酪氨酸后進(jìn)行蛋白質(zhì)激活[10]。在STAT3活化后會(huì)形成二聚體，轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核與DNA反應(yīng)元件進(jìn)行特異性結(jié)合，使下游靶基因轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)。STAT3屬于一組多樣性蛋白質(zhì)，對(duì)于多種炎性反應(yīng)可以起到激活作用，促進(jìn)肺組織的炎性損害。有報(bào)道指出，將小鼠STAT3敲除，小鼠可快速出現(xiàn)肺泡滲出情況，甚至?xí)霈F(xiàn)急性呼吸衰竭，且敲除STAT3的小鼠，炎癥反應(yīng)以及肺損傷情況都比未敲除小鼠嚴(yán)重[11]。

有報(bào)道指出，PQ中毒患者IL-18表達(dá)均高于健康對(duì)照組，且隨肺組織損傷加重呈現(xiàn)IL-18表達(dá)明顯升高情況[12]。STAT3在肺中和肺泡巨噬細(xì)胞有IgG復(fù)合物的組織均存在激活情況，但是時(shí)間框不同，其激活是靠不同因子來(lái)實(shí)現(xiàn)[13]。在IgG免疫復(fù)合物誘導(dǎo)的肺損傷中抗IL-6抗體對(duì)于STAT3在肺泡上皮細(xì)胞的激活起到抑制作用，因此，IL-6可能是通過激活STAT3而起到抗炎作用[14]。已有研究指出，STAT3在出血性休克以及脂多糖導(dǎo)致的肺損傷中也存在激活情況，IL-6不是通過脂多糖激活STAT3，而是在肺內(nèi)皮細(xì)胞以及上皮細(xì)胞上激活，對(duì)IL-6/STAT3信號(hào)通路的激活進(jìn)行全面抑制，對(duì)于脂多糖導(dǎo)致膿毒血癥以及肺損傷可以起到有效對(duì)抗作用[15]。STAT3在出血性休克康復(fù)的大鼠肺組織中存在被激活情況，且IL-6表達(dá)水平明顯升高。也有學(xué)者研究指出，選取IL-6基因敲除大鼠以及IL-6基因轉(zhuǎn)染大鼠作為研究對(duì)象，結(jié)果顯示，重癥胰腺炎導(dǎo)致肺損傷大鼠存在IL-6以及IL-6受體表達(dá)升高情況，并且可通過IL-6反式信號(hào)使STAT3上調(diào)，對(duì)核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclearfactor-κ-genebinding，NF-κB）起到激活作用，加重肺組織炎性損傷[16]。

本研究表明，輕微-中度肺損傷組、重度肺損傷組IL-6、sIL-6R、sgp130、STAT3、pSTAT3、gp130的蛋白表達(dá)明顯高于無(wú)肺損傷組、對(duì)照組，且重度肺損傷組IL-6、sIL-6R、sgp130、STAT3、pSTAT3、gp130蛋白表達(dá)水平較輕微-中度肺損傷組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;重度肺損傷組STAT3mRNA、gp130mRNA表達(dá)較其他3組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明重度肺損傷組IL-6/STAT3信號(hào)通路被激活而表達(dá)上調(diào)，與以往研究保持一致。

綜上所述，PQ中毒肺損傷患者中IL-6/STAT3信號(hào)通路通過上調(diào)sgp130、gp130蛋白的表達(dá)，升高炎癥反應(yīng)程度，對(duì)肺組織造成損傷。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2020-07-07 修回日期：2021-02-03）

基金項(xiàng)目：廣西急診與醫(yī)學(xué)救援人才小高地、廣西高校急診醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題（GXJZ201623）;廣西衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)自籌經(jīng)費(fèi)課題（Z2016181）

作者簡(jiǎn)介：李激文，男，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，研究方向：急救醫(yī)學(xué)、中毒。E-mail：13557025190@qq.com

通信作者：黎宇。E-mail：liyu821010@163.com

[本文引用格式]李激文，鐘雨，劉華，等.IL-6/STAT3信號(hào)通路在百草枯中毒急性肺損傷中作用機(jī)制的研究[J].右江醫(yī)學(xué)，2021，49（3）：172-177.