宋佳麗 孫鳳宇 盧宇紅 王 策 王 萌 李 康 侯 艷△

【提 要】 目的 本文介紹一種新的處理臨床試驗(yàn)轉(zhuǎn)組數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法——校正迭代參數(shù)法(MIPE)，并通過模擬試驗(yàn)在不同情形下比較MIPE、IPE、意向性分析(ITT)三種方法對治療效果估計(jì)的準(zhǔn)確性。方法 通過模擬數(shù)據(jù)探討不同的治療效應(yīng)真值、潛在預(yù)后、轉(zhuǎn)組率等24個(gè)假設(shè)場景中試驗(yàn)藥療效估計(jì)值的差異，并將MIPE、IPE、ITT方法應(yīng)用于每個(gè)場景下進(jìn)行效果比較。結(jié)果 當(dāng)試驗(yàn)藥與安慰劑組療效存在差異時(shí)，ITT和IPE方法得出的治療效應(yīng)估計(jì)均有偏，這種有偏估計(jì)與不同的治療效應(yīng)真值、潛在預(yù)后和轉(zhuǎn)組率等因素相關(guān)，而MIPE方法不受上述因素影響，估計(jì)結(jié)果較為準(zhǔn)確且穩(wěn)定。結(jié)論 MIPE方法不受實(shí)際治療效應(yīng)、潛在預(yù)后、轉(zhuǎn)組率等因素的影響，在各場景中治療效應(yīng)估計(jì)值的均值較為穩(wěn)定，與其他方法相比，更接近真實(shí)值，在臨床試驗(yàn)評價(jià)中使用更為可靠。

在腫瘤安慰劑對照設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)中，當(dāng)被分配到安慰劑組的受試者疾病進(jìn)展時(shí)，讓其仍然接受無效措施顯然不符合倫理，因此有研究者提出這種情況下應(yīng)該允許受試者轉(zhuǎn)到試驗(yàn)組接受治療[1-2]。這種策略不僅僅讓研究更符合倫理，而且降低了試驗(yàn)過程中的脫落率，充分利用已經(jīng)入組的受試者信息。例如，在舒尼替尼治療伊馬替尼失敗的晚期胃腸道間質(zhì)瘤患者的安全性和有效性臨床試驗(yàn)研究中，當(dāng)接受安慰劑的病人疾病進(jìn)展時(shí)，若滿足合格標(biāo)準(zhǔn)，可以轉(zhuǎn)組到開放標(biāo)簽的舒尼替尼治療組[3]。但帶來的問題是使用傳統(tǒng)方法對這種存在轉(zhuǎn)組情況的研究療效進(jìn)行估計(jì)時(shí)，可能會(huì)存在偏倚。例如按照意向性分析原則(intention-to-treat，ITT)會(huì)將轉(zhuǎn)組者計(jì)入對照組，可能會(huì)影響對照組療效的估計(jì)值，從而影響兩組療效的評價(jià)[4]；如果按照符合方案原則(per-protocol，PP)則會(huì)剔除轉(zhuǎn)組的受試者，這樣可能會(huì)破壞隨機(jī)化，造成兩組間基線情況不均衡，使得兩組療效的可比性差。因此，急需準(zhǔn)確估計(jì)具有轉(zhuǎn)組情況的臨床試驗(yàn)療效估計(jì)方法。

由于腫瘤療效評價(jià)指標(biāo)常與總生存期、無進(jìn)展生存期等時(shí)間變量密切相關(guān)，所以，目前針對轉(zhuǎn)組問題進(jìn)行臨床試驗(yàn)療效估計(jì)的方法主要圍繞在生存數(shù)據(jù)方面[5]。例如英國國家健康與臨床評價(jià)研究所(national institute for health and clinical excellence，NICE)認(rèn)可的等級結(jié)構(gòu)保留失效時(shí)間算法(rank-persevering structural failure time，RPSFT)[6]，但這種方法的計(jì)算速度十分緩慢。而迭代參數(shù)估計(jì)算法(iterative parameter estimation，IPE)[7]相較于RPSFT，大大提高了計(jì)算的速度，但I(xiàn)PE在估計(jì)療效時(shí)會(huì)產(chǎn)生偏倚[8-9]。因此，我們提出校正IPE方法(modified IPE，MIPE)。本文將通過統(tǒng)計(jì)學(xué)模擬試驗(yàn)探索MIPE方法在各種場景下試驗(yàn)藥療效的估計(jì)值是否準(zhǔn)確。

原理與方法

IPE和MIPE方法通過建立加速失效時(shí)間(accelerated failure time，AFT)模型[10]來估計(jì)特定處理的真正效應(yīng)，因此首先介紹AFT模型的基本概念和結(jié)構(gòu)。

1.AFT模型

在一個(gè)隨機(jī)、平行、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)中，某一轉(zhuǎn)組受試者i觀察到的生存時(shí)間Ti(observed time)由其在對照組(C)和試驗(yàn)組(T)中的生存時(shí)間組成，即

Ti=TCi+TTi

(1)

假設(shè)該受試者i一直在對照組中并未轉(zhuǎn)組接受試驗(yàn)藥物，其相應(yīng)的生存時(shí)間稱為反事實(shí)生存時(shí)間(counterfactual event time)Ui，表示為

Ui=TCi+eβTTi

(2)

其中e-β代表加速因子，表示受試者接受試驗(yàn)藥治療的生存時(shí)間是接受對照藥治療的e-β倍。若e-β>1，則相較于對照組，試驗(yàn)藥使受試者生命延長，其療效優(yōu)于對照藥；若e-β<1，則表示試驗(yàn)藥縮短了受試者的生命，其療效劣于對照藥；若e-β=1，則兩種藥物的效果并無差異。

將等式(1)代入等式(2)可得

Ui=TCi+eβ(Ti-TCi)

(3)

由于轉(zhuǎn)組患者i在對照組的生存時(shí)間TCi即為轉(zhuǎn)組時(shí)間(switching time)Yi，則算式(3)可表達(dá)為

Ui=Yi+eβ(Ti-Yi)

(4)

整理等式(4)得到下式

Ti=Yi+e-β(Ui-Yi)

(5)

(6)

2.MIPE方法原理和步驟

MIPE通過ITT原則分析獲得β初始值，根據(jù)初始的β值計(jì)算對照組轉(zhuǎn)組患者的反事實(shí)生存時(shí)間，再將計(jì)算得到的對照組的反事實(shí)生存時(shí)間和試驗(yàn)組的實(shí)際生存時(shí)間進(jìn)行比較，更新β值，如此反復(fù)迭代，直到兩次迭代獲得的參數(shù)之差小于10-4，此時(shí)得到的參數(shù)即為所求。IPE方法通過公式(4)和公式(6)計(jì)算得到的反事實(shí)生存時(shí)間和反事實(shí)刪失時(shí)間都和轉(zhuǎn)組時(shí)間相關(guān)，這種非隨機(jī)刪失可能使得療效估計(jì)值偏離真值。因此，MIPE方法參考RPSFT中的校正思想[6]，對IPE校正再刪失規(guī)則進(jìn)行改進(jìn)，使得反事實(shí)刪失時(shí)間與轉(zhuǎn)組時(shí)間無關(guān)，避免了IPE方法中可能產(chǎn)生的偏倚。具體規(guī)則如下：

(7)

整理后可得

(8)

(9)

MIPE方法應(yīng)用步驟如下，設(shè)第k次迭代估計(jì)獲得參數(shù)βk。

(3)根據(jù)步驟(2)估計(jì)模型參數(shù)βk+1；

(4)當(dāng)|βk+1-βk|<10-4時(shí)達(dá)到收斂，此時(shí)的βk+1即為β的點(diǎn)估計(jì)；否則，k=k+1，從步驟(1)起重復(fù)上述循環(huán)。

模擬試驗(yàn)

臨床試驗(yàn)過程中受試者轉(zhuǎn)組與疾病潛在預(yù)后的關(guān)系十分密切，所以本模擬試驗(yàn)主要考慮不同的潛在預(yù)后結(jié)局比例，即在一批治療患者中預(yù)后好的病人所占比例不同的場景；不同潛在預(yù)后結(jié)局下的不同轉(zhuǎn)組發(fā)生率；相同潛在預(yù)后結(jié)局對生存的不同影響，例如對于不同的疾病，預(yù)后好的病人比預(yù)后差的病人延長的生存時(shí)間會(huì)不相同；試驗(yàn)藥物不同的實(shí)際治療效果等情況，共模擬24種不同的場景組合。模擬的生存數(shù)據(jù)服從Weibull分布，故采用Weibull參數(shù)回歸模型，應(yīng)用MIPE、IPE、ITT三種方法估計(jì)治療效應(yīng)，并通過計(jì)算各個(gè)場景組合下的均值、95%置信區(qū)間，以及重抽樣方法獲得的區(qū)間覆蓋率來對三種方法進(jìn)行評估。模擬數(shù)據(jù)產(chǎn)生和數(shù)據(jù)分析過程利用SAS 9.4和R 3.6.1軟件。本部分主要介紹模擬試驗(yàn)設(shè)計(jì)下各名詞的含義以及條件設(shè)定。

1.初始反事實(shí)生存時(shí)間

初始反事實(shí)生存時(shí)間u是指模擬試驗(yàn)最開始生成的、不受預(yù)后影響的反事實(shí)生存時(shí)間。初始反事實(shí)生存時(shí)間服從Weibull分布[11]，其形狀參數(shù)γ設(shè)置為0.5；比例參數(shù)λ設(shè)置為1.33。利用這些參數(shù)生成的u的中位生存時(shí)間約為0.639年；病人死亡率隨時(shí)間降低；未接受治療的患者90%在隨訪3年內(nèi)死亡。

2.入組和出組時(shí)間

利用均勻分布函數(shù)產(chǎn)生0～1間的隨機(jī)數(shù)，假設(shè)病人在試驗(yàn)開始1年內(nèi)的任意時(shí)間均可入組；設(shè)定試驗(yàn)周期為3年，則根據(jù)不同的入組時(shí)間，每名患者的服藥刪失時(shí)間Ci為2～3年不等。

3.病人潛在預(yù)后

根據(jù)實(shí)際情況，相比于預(yù)后差的病人，預(yù)后好的病人的反事實(shí)生存時(shí)間Ui更長，因此產(chǎn)生模擬數(shù)據(jù)時(shí)，將數(shù)據(jù)分成預(yù)后好和預(yù)后差兩組，病人預(yù)后好的概率分別設(shè)定為0.3或0.75。預(yù)后好的病人的反事實(shí)生存時(shí)間相應(yīng)延長，可用初始反事實(shí)生存時(shí)間u乘以膨脹因子，膨脹因子分別設(shè)為1.2或3，由此模擬合出預(yù)后好和差的病人不同程度的生存差異。同時(shí)，生成模擬數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)該保證試驗(yàn)組和對照組中預(yù)后好和差者的比例均衡。

4.轉(zhuǎn)組率和轉(zhuǎn)組時(shí)間

如前文所述，預(yù)后差的病人在對照組中治療效果差，更容易轉(zhuǎn)至試驗(yàn)組以尋求好的治療。因此，根據(jù)病人潛在預(yù)后情況設(shè)定其不同的轉(zhuǎn)組率，預(yù)后好和預(yù)后差的患者的轉(zhuǎn)組率分別設(shè)為：低轉(zhuǎn)組率(0.1和0.25)和高轉(zhuǎn)組率(0.5和0.75)。

假設(shè)病人轉(zhuǎn)組時(shí)間服從Beta(a，b)分布，則轉(zhuǎn)組時(shí)間Yi=反事實(shí)生存時(shí)間Ui×Beta(a，b)，將分布參數(shù)設(shè)置為Beta(1，2)可以使轉(zhuǎn)組者平均在其1/3Ui左右時(shí)轉(zhuǎn)組，符合很多腫瘤試驗(yàn)發(fā)生疾病進(jìn)展的情況[3，12]。

5.實(shí)際生存時(shí)間和刪失情況

對照組轉(zhuǎn)組和隨機(jī)分配至試驗(yàn)組的受試者的實(shí)際生存時(shí)間Ti均在反事實(shí)生存時(shí)間Ui的基礎(chǔ)上進(jìn)行計(jì)算。試驗(yàn)組受試者的Ti=Ui×e-β；轉(zhuǎn)組受試者Ti則通過公式(5)計(jì)算。如果病人在試驗(yàn)截止時(shí)仍存活，則設(shè)定病人生存結(jié)局為刪失。

6.治療效應(yīng)真值

實(shí)際治療效應(yīng)分別考慮治療有益、無益和無作用三種情況。當(dāng)治療有益時(shí)，常見試驗(yàn)藥治療效果是對照藥的2倍左右，故取β=-0.8；若治療無益，假設(shè)服用試驗(yàn)藥的生存時(shí)間是對照藥的一半，取β=0.8；如果試驗(yàn)組和對照組患者生存時(shí)間相同，則說明治療無作用，β=0。

7.樣本量和重復(fù)

樣本量為500，按1∶1隨機(jī)分配到試驗(yàn)組和對照組各250人，本文并不探討不同樣本量對方法的影響，因此充足的樣本量可以保證模型的穩(wěn)健性，從而僅探討上述影響因素對模型估計(jì)結(jié)果的影響。

根據(jù)影響因素不同水平的組合，共模擬24種不同場景，每種場景重復(fù)1000次。影響因素設(shè)置情況及其對應(yīng)的實(shí)際意義見表1，各影響因素組合情況見表2。

表1 影響因素總結(jié)

表2 各影響因素組合情況

結(jié) 果

1.試驗(yàn)藥物效果優(yōu)于對照組情況(β=-0.8)

模擬試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)試驗(yàn)組病人生存時(shí)間約是對照組2倍時(shí)，ITT方法低估了試驗(yàn)組藥物真正治療效果。這種低估現(xiàn)象和轉(zhuǎn)組率、人群中潛在預(yù)后效果好的病人比例及預(yù)后好者相較于預(yù)后差者增加的反事實(shí)生存時(shí)間程度有關(guān)(圖1)。轉(zhuǎn)組率越高，低估情況越明顯，此因素對療效估計(jì)的影響最大；人群中預(yù)后好的病人比例越低，這種低估情況越嚴(yán)重；預(yù)后好病人相較于預(yù)后差的病人提高反事實(shí)生存時(shí)間程度越大，對預(yù)測治療效應(yīng)的影響越大。對于IPE方法，也同樣受上述3個(gè)因素的影響。而MIPE方法幾乎不受上述因素的影響，在各種場景中估計(jì)結(jié)果較為準(zhǔn)確且穩(wěn)定。

圖1 β=-0.8時(shí)估計(jì)值的均值及其95%置信區(qū)間

2.試驗(yàn)組和對照組治療效應(yīng)無差異(β=0)

試驗(yàn)組和對照組治療效應(yīng)無差異時(shí)，按照ITT分析并不會(huì)高估或低估對照組療效，因而對試驗(yàn)組療效的估計(jì)準(zhǔn)確。從圖2可以看到，使用ITT估計(jì)的治療效應(yīng)均在0附近，優(yōu)于MIPE和IPE方法，從側(cè)面反映了本模擬的合理性。

圖2 β=0時(shí)估計(jì)值的均值及其置信區(qū)間

3.試驗(yàn)藥物效果差于對照組情況(β=0.8)

當(dāng)對照組病人生存時(shí)間是試驗(yàn)組的2倍左右時(shí)，ITT和IPE均高估試驗(yàn)藥物療效，即低估了試驗(yàn)藥物縮短患者生存時(shí)間的作用，而MIPE則一直穩(wěn)定在真值附近。

我們同時(shí)計(jì)算了每種場景下，各個(gè)方法的區(qū)間覆蓋率，區(qū)間覆蓋率為利用重抽樣方法求得的95%置信區(qū)間包含真值的比例。區(qū)間覆蓋率應(yīng)約等于95%，表示95%左右的置信區(qū)間包含真值。各場景區(qū)間覆蓋率值見表3，MIPE的覆蓋率值在94.3%～96.1%之間，表明該方法的準(zhǔn)確性和穩(wěn)健性。

表3 各因素組合場景下區(qū)間覆蓋率(%)

圖3 β=0.8時(shí)估計(jì)值的均值及其置信區(qū)間

討 論

目前常用的RPSFT方法同時(shí)計(jì)算試驗(yàn)組和對照組受試者的反事實(shí)生存時(shí)間，并通過網(wǎng)格搜索來估計(jì)模型參數(shù)，計(jì)算速度十分緩慢；IPE方法僅計(jì)算對照組中轉(zhuǎn)組患者的反事實(shí)生存時(shí)間，并使用迭代算法估計(jì)參數(shù)，可以大大提高計(jì)算的速度。但是，其計(jì)算的反事實(shí)生存時(shí)間和反事實(shí)刪失時(shí)間都與轉(zhuǎn)組時(shí)間密切相關(guān)，這不屬于隨機(jī)刪失，因此該方法在估計(jì)療效時(shí)會(huì)產(chǎn)生偏倚；本文提出的MIPE方法在IPE方法的基礎(chǔ)上對其反事實(shí)刪失時(shí)間的計(jì)算進(jìn)行了改進(jìn)，使得反事實(shí)刪失時(shí)間與轉(zhuǎn)組時(shí)間無關(guān)，可以有效避免偏倚的產(chǎn)生。

由于MIPE對于IPE進(jìn)行了部分改進(jìn)，因此對于可以使用IPE方法進(jìn)行分析的臨床實(shí)例，MIPE方法同樣適用。如Branson等人使用IPE方法分析一項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌隨機(jī)臨床試驗(yàn)，比較不能手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌患者立即放療和延遲放療的臨床益處[7]，以及干預(yù)性研究[13]、Concorde臨床試驗(yàn)研究[8]、成本效果分析[14]等。并且使用MIPE方法進(jìn)行分析時(shí)，并不需要考慮潛在預(yù)后結(jié)局、轉(zhuǎn)組率等因素，因?yàn)樵摲椒ㄔ诟鞣N情況下得到的分析結(jié)果均穩(wěn)定。

MIPE方法不僅可以用于腫瘤安慰劑對照設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)轉(zhuǎn)組情況，也適用于其他疾病的安慰劑對照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)或統(tǒng)一接受標(biāo)準(zhǔn)治療的加載試驗(yàn)設(shè)計(jì)發(fā)生轉(zhuǎn)組情況時(shí)。不過，需要注意的是，當(dāng)受試者轉(zhuǎn)用其他非試驗(yàn)藥物或由對照組轉(zhuǎn)至試驗(yàn)組的患者療效與初始隨機(jī)化分配至對照組患者的療效不同時(shí)，MIPE方法則并不適用。

本文中模擬試驗(yàn)僅探究了潛在真實(shí)治療效應(yīng)、預(yù)后結(jié)局和轉(zhuǎn)組率等因素對試驗(yàn)藥療效估計(jì)值的影響，仍然有很多因素未考慮，如患者的反事實(shí)生存時(shí)間不服從Weibull分布；潛在預(yù)后好和預(yù)后差患者轉(zhuǎn)組率差異很大等。未來將繼續(xù)尋找可能影響治療效應(yīng)估計(jì)的其他因素，使得模擬場景更貼近實(shí)際，探索MIPE方法穩(wěn)健性。

結(jié) 論

通過模擬試驗(yàn)結(jié)果可以看出，當(dāng)試驗(yàn)藥和對照藥療效存在差異時(shí)，ITT和IPE方法估計(jì)的治療效應(yīng)均有偏，這種有偏估計(jì)與不同的潛在預(yù)后結(jié)局比例、潛在預(yù)后對生存的影響、轉(zhuǎn)組率、真實(shí)治療效應(yīng)等因素相關(guān)，而MIPE方法不受這些因素的影響，在各場景中對療效的估計(jì)均穩(wěn)定在真值附近，由于實(shí)際臨床試驗(yàn)過程中，并不清楚人群的具體情況，故MIPE更適合在臨床實(shí)際過程中使用。