南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院生物統(tǒng)計(jì)學(xué)系(211166) 黃家俊 仲子航 楊 旻 周佳薇 倪森淼 于全驥 耿 正 蔡麗馨 賀志強(qiáng) 柏建嶺 于 浩

【提 要】 目的 探討腫瘤臨床試驗(yàn)中有效性統(tǒng)計(jì)分析的可視化。方法 該研究基于SAS圖形模板語言(GTL)構(gòu)建后端宏程序，利用SAS/AF模塊構(gòu)建前端用戶界面并調(diào)用基于GTL的SAS宏程序，實(shí)現(xiàn)了腫瘤臨床試驗(yàn)中常見有效性統(tǒng)計(jì)分析的可視化以及自動化輸出。因?yàn)镾AS是臨床試驗(yàn)的推薦程序，因此SAS軟件的可視化對于臨床試驗(yàn)研究有較好的應(yīng)用價(jià)值。結(jié)果 應(yīng)用可視化系統(tǒng)自動輸出腫瘤臨床試驗(yàn)中常見的有效性分析的圖形包括生存曲線、瀑布圖、泳道圖、森林圖等。結(jié)論 結(jié)合SAS/AF模塊以及基于GTL語言的SAS宏程序，可以構(gòu)建低門檻、操作簡便的定制化繪圖程序，實(shí)現(xiàn)腫瘤臨床試驗(yàn)中常見的有效性統(tǒng)計(jì)分析的可視化以及自動化輸出，提高統(tǒng)計(jì)繪圖工作的效率。

在腫瘤臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告中，單純的統(tǒng)計(jì)表格往往難以直觀地展現(xiàn)整個(gè)試驗(yàn)的流程以及每個(gè)受試者在試驗(yàn)過程中的具體情況。統(tǒng)計(jì)圖形則可以彌補(bǔ)這一不足，突出臨床試驗(yàn)中的重要信息，并豐富統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告的內(nèi)容[1]。

盡管目前存在著種類豐富的統(tǒng)計(jì)軟件，例如R、Excel、SPSS等，但在臨床試驗(yàn)中，無論是我國的國家藥品監(jiān)督管理局還是美國的FDA都推薦使用SAS軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。因此在可視化軟件的選擇上，SAS存在著一定的優(yōu)勢。此外，使用SAS繪圖不需要將分析數(shù)據(jù)集導(dǎo)出或調(diào)用不同的軟件接口進(jìn)行數(shù)據(jù)傳輸，其可以在統(tǒng)計(jì)分析的同時(shí)對數(shù)據(jù)集進(jìn)行繪圖操作。這不僅降低了出錯(cuò)的可能性，還可以使整個(gè)分析報(bào)告的圖形格式趨于統(tǒng)一。同時(shí)，SAS軟件的功能完備，結(jié)合SAS宏、AF模塊、GTL語言等各項(xiàng)功能及模塊，可以實(shí)現(xiàn)自動化較高的統(tǒng)計(jì)繪圖，這極大地降低了統(tǒng)計(jì)分析人員的工作量、提高了統(tǒng)計(jì)分析效率。本文主要針對腫瘤臨床試驗(yàn)有效性分析中的常見圖形，包括生存曲線、瀑布圖、泳道圖、森林圖，應(yīng)用SAS/AF模塊、圖形模板語言和宏程序，構(gòu)建應(yīng)用程序，從而實(shí)現(xiàn)可視化與自動化輸出。

原理與方法

1.SAS/AF模塊

SAS/AF(applications facility)軟件模塊是一種構(gòu)建企業(yè)級應(yīng)用程序的工具，其擁有交互式的開發(fā)環(huán)境、豐富的面向?qū)ο蟮念惣?，可以快速開發(fā)并部署可利用其他SAS軟件產(chǎn)品的可移植GUI應(yīng)用程序。AF模塊主要包括兩個(gè)主要的組成部分：框架(frames)和SAS組件語言(SAS component language，SCL)[2]。其中，框架是一個(gè)包含不同元素(例如字段、按鈕和表)的應(yīng)用程序窗口[3]。SCL是控制SAS/AF應(yīng)用程序的編程語言，可以較好地豐富和擴(kuò)展AF組件的功能。

(1)SAS/AF開發(fā)環(huán)境的構(gòu)建及主要窗口

SAS提供了多種方法創(chuàng)建框架，包括程序命令方式和窗口操作方式。程序命令方式一般使用PROC BUILD過程或SAS的命令創(chuàng)建框架。例如運(yùn)行PROC BUILD C=AFDEV.PLOTS.KMPLOT.FRAME；RUN；即可在AFDEV邏輯庫下的PLOTS目錄新建KMPLOT框架[4]。窗口操作方式一般在SAS資源管理器界面進(jìn)入邏輯庫，右擊空白處選擇新建目錄，隨即進(jìn)入該目錄新建所需框架。

SAS/AF開發(fā)環(huán)境包括4個(gè)主要的窗口：框架、組件窗口、屬性窗口以及SCL源代碼窗口[5]?？蚣苁菓?yīng)用程序的用戶界面，組件窗口列出了可以添加到框架中的組件，屬性窗口可以查看和編輯框架上已有組件的屬性。SCL源代碼窗口是一個(gè)可編輯程序代碼的文本編輯器，SCL代碼可以賦予框架更多靈活的功能，增加應(yīng)用程序的實(shí)用性[6]。

圖1 SAS/AF開發(fā)環(huán)境及主要窗口

(2)AF應(yīng)用程序開發(fā)的基本流程

AF程序的構(gòu)建需要熟悉開發(fā)環(huán)境的主要窗口及其功能，其通常包括以下步驟：

①創(chuàng)建框架并向其中添加組件。

創(chuàng)建AF框架并在框架左側(cè)的組件窗口選擇需要的組件(控件或者模型)?？丶秋@示在界面上的程序組件，如：按鈕、復(fù)選框、輸入框等。模型是作用于控件后臺的功能，選擇模型直接拖動到特定控件上建立連接以實(shí)現(xiàn)其特定的功能[7]。

②修改組件的屬性。

右鍵指定的組件打開屬性窗口以修改屬性。常用的屬性包括組件的外觀特點(diǎn)、默認(rèn)值以及功能方式。通過修改組件的屬性，可以改善界面設(shè)計(jì)、提供預(yù)設(shè)值并增加特定功能。

③添加SCL編程代碼。

右擊框架中的組件選擇框架SCL以添加SCL編程代碼。SCL窗口類似于SAS編輯器，但其通過SCL語言進(jìn)行編程[8]。SCL代碼使得AF程序可以在后臺調(diào)用其他SAS程序，實(shí)現(xiàn)復(fù)雜功能。

④保存框架并編譯，然后測試框架。

AF程序在運(yùn)行前需要進(jìn)行編譯以及測試，如果編譯不通過，SAS會在日志窗口顯示錯(cuò)誤提示，用戶可以查看并根據(jù)提示修改框架組件或SCL代碼。

⑤重復(fù)步驟②到④，直到應(yīng)用程序正常運(yùn)行并達(dá)到設(shè)計(jì)要求。

程序編譯通過以后，我們可以根據(jù)設(shè)計(jì)目標(biāo)進(jìn)行改進(jìn)或完善，使其達(dá)到設(shè)計(jì)要求并可以投入實(shí)際使用。

2.腫瘤有效性分析的可視化

在腫瘤臨床試驗(yàn)的有效性指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析中，通常會根據(jù)不同療效指標(biāo)應(yīng)用不同的統(tǒng)計(jì)圖形，其中四種常見的圖形為生存曲線、泳道圖、瀑布圖、森林圖。

(1)在腫瘤臨床試驗(yàn)的有效性分析中，如果主要療效指標(biāo)為生存時(shí)間(overall survival，OS)或疾病進(jìn)展時(shí)間(progress free survival，PFS)，一般應(yīng)用生存曲線展示結(jié)果。生存曲線是描述一組或多組受試者生存結(jié)局(或終點(diǎn)事件)發(fā)生情況的統(tǒng)計(jì)圖表。圖中橫軸表示時(shí)間，縱軸表示生存概率(PFS為終點(diǎn)指標(biāo)時(shí)為疾病未進(jìn)展的概率)，“+”一般表示刪失。生存曲線通常還包含各個(gè)時(shí)間點(diǎn)不同組別的受試者數(shù)、發(fā)生終點(diǎn)事件數(shù)、中位生存時(shí)間及95%的可信區(qū)間、風(fēng)險(xiǎn)比以及l(fā)og-rank檢驗(yàn)的結(jié)果。

(2)如果研究者希望了解每一位受試者在整個(gè)治療期間疾病進(jìn)展情況，通常使用泳道圖。泳道圖顯示了每個(gè)受試者的腫瘤響應(yīng)隨時(shí)間的變化情況，圖中的每個(gè)水平條代表一例受試者接受藥物治療的時(shí)間，并在圖中標(biāo)出受試者部分響應(yīng)、完全響應(yīng)或者死亡的時(shí)間節(jié)點(diǎn)。在圖中使用不同的顏色區(qū)分研究分組或直接將每一例受試者的分組信息標(biāo)注在縱坐標(biāo)軸上。

(3)瀑布圖一般用于顯示治療前后腫瘤大小的變化情況。瀑布圖中，每一個(gè)縱向的條表示一例受試者，縱坐標(biāo)表示治療后病灶大小相較于治療前變化的百分比，以不同的顏色表示不同的治療組，并在柱狀圖的頂端標(biāo)注受試者當(dāng)前的腫瘤響應(yīng)情況。

(4)森林圖顯示了不同的亞組受試者的人數(shù)、RR值及其可信區(qū)間，其可以更直觀地展示不同亞組間的差異。同時(shí)，森林圖也用于展示meta分析的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，是meta分析中最為常見的結(jié)果展現(xiàn)形式。

結(jié) 果

我們基于SAS/AF模塊搭建了腫瘤臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可視化系統(tǒng)。其利用AF框架構(gòu)建前端用戶程序界面，并可以在后端調(diào)用SAS程序?qū)崿F(xiàn)不同的功能。

1.可視化程序的主界面

腫瘤臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可視化系統(tǒng)的主菜單包含6個(gè)功能鍵，不同的功能按鈕可以為用戶提供數(shù)據(jù)導(dǎo)入與查看、數(shù)據(jù)處理、SAS程序編輯、腫瘤療效指標(biāo)常見有效性圖形的繪制與輸出等功能，見圖2。

圖2 腫瘤臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可視化系統(tǒng)主界面

2.數(shù)據(jù)導(dǎo)入與查看功能

通過腫瘤臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可視化系統(tǒng)主界面的“導(dǎo)入數(shù)據(jù)”功能選項(xiàng)，可以進(jìn)入外部數(shù)據(jù)導(dǎo)入系統(tǒng)。導(dǎo)入系統(tǒng)目前支持XLS、XLSX、CSV數(shù)據(jù)格式的導(dǎo)入。通過文件路徑輸入框一側(cè)的文件夾按鈕打開資源管理器瀏覽文件系統(tǒng)，并選擇需要導(dǎo)入的數(shù)據(jù)文件所在的目錄。文件目錄選定以后，可以導(dǎo)入系統(tǒng)的數(shù)據(jù)文件會自動顯示在下方的文件列表里，選擇一個(gè)或者多個(gè)文件并單擊導(dǎo)入所選文件進(jìn)行文件導(dǎo)入操作。如果數(shù)據(jù)文件較多，導(dǎo)入系統(tǒng)還提供了批量導(dǎo)入功能。點(diǎn)擊“導(dǎo)入全部文件”按鈕，系統(tǒng)會自動將文件列表中的數(shù)據(jù)文件全部導(dǎo)入為SAS數(shù)據(jù)集。右側(cè)的下拉菜單提供了導(dǎo)入邏輯庫選擇按鈕，可以將不同分類的數(shù)據(jù)文件導(dǎo)入各自相應(yīng)的邏輯庫，見圖3。

圖3 外部數(shù)據(jù)導(dǎo)入系統(tǒng)主界面

數(shù)據(jù)查看器則是腫瘤臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可視化系統(tǒng)中一個(gè)方便實(shí)用的工具。通過選擇邏輯庫、數(shù)據(jù)集以及變量，可以快速地訪問并查看當(dāng)前系統(tǒng)內(nèi)的SAS數(shù)據(jù)集。

3.程序編輯與系統(tǒng)退出

雖然腫瘤臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可視化系統(tǒng)內(nèi)置了豐富的功能，但是在實(shí)際操作中，考慮到數(shù)據(jù)集和圖形的不同，往往SAS編程也是不可或缺的部分。通過點(diǎn)擊“程序編輯器”功能按鈕，可以輕松訪問并編輯SAS程序，提高系統(tǒng)的可用度。

“退出系統(tǒng)”按鈕則提供了快速退出當(dāng)前腫瘤臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可視化系統(tǒng)的功能，并在關(guān)閉前再次提醒用戶是否確認(rèn)退出。用戶如果無需退出系統(tǒng)，只要點(diǎn)擊“否”則可回到原界面，這可以讓用戶獲得更為人性化的操作體驗(yàn)，避免誤操作。

4.數(shù)據(jù)處理功能

腫瘤臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可視化系統(tǒng)開發(fā)了一個(gè)方便易用的數(shù)據(jù)處理工具，其提供常見的數(shù)據(jù)集處理功能。在左側(cè)菜單欄選擇邏輯庫和數(shù)據(jù)集名稱，右側(cè)即可快速預(yù)覽對應(yīng)數(shù)據(jù)集，在條件語句文本框內(nèi)輸入SAS條件語句，可以實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)集內(nèi)變量的增加、修改、刪除，數(shù)據(jù)集之間合并、刪除等常見的SAS數(shù)據(jù)過程步，同時(shí)右側(cè)預(yù)覽框?qū)?shí)時(shí)刷新并展示數(shù)據(jù)集所進(jìn)行的修改。最后，修改后的數(shù)據(jù)集可以根據(jù)用戶需求寫入新命名的數(shù)據(jù)集，見圖4。

圖4 數(shù)據(jù)處理工具主界面

5.統(tǒng)計(jì)圖形繪制功能

腫瘤臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可視化系統(tǒng)目前主要提供了四種常見的有效性圖形的繪制：泳道圖、生存曲線、瀑布圖、森林圖。

泳道圖、生存曲線、瀑布圖的繪制均基于個(gè)體級別(subject-level)的數(shù)據(jù)集，即每一位受試者在數(shù)據(jù)集中存在一條數(shù)據(jù)。繪制泳道圖需要數(shù)據(jù)集中包含組別、治療時(shí)間、疾病進(jìn)展和死亡的時(shí)間節(jié)點(diǎn)變量；生存曲線需要的變量包括組別、終點(diǎn)時(shí)間發(fā)生時(shí)間以及刪失標(biāo)志；瀑布圖則需要組別、腫瘤變化率以及進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的變量。森林圖通常要求數(shù)據(jù)中的每一條觀測與圖形中的每一行結(jié)果一一對應(yīng)。

統(tǒng)計(jì)圖形的繪制主要通過編寫圖形模板并調(diào)用SAS宏程序?qū)崿F(xiàn)。SAS圖形模板語言(GTL)具有結(jié)構(gòu)化的語法，其使用TEMPLATE過程定義圖形模板，SGRENDER過程指定進(jìn)行繪圖的數(shù)據(jù)集和預(yù)設(shè)的圖形模板，最后輸出較為復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)圖形[9-10]。有效性圖形的主要圖形模板以及宏程序如表1所示。

表1 有效性統(tǒng)計(jì)圖形相應(yīng)的圖形模板以及宏程序

繪圖程序主界面一般包括五個(gè)參數(shù)模塊，以泳道圖(swimmer plot)程序?yàn)槔?，參?shù)模塊包括：邏輯庫和數(shù)據(jù)集參數(shù)(library and dataset)、變量參數(shù)(variables)、圖形繪制參數(shù)(picture options)、輸出參數(shù)(output options)以及主要功能按鈕，見圖5。

圖5 泳道圖繪制程序主界面

邏輯庫和數(shù)據(jù)集參數(shù)主要用于指定圖形繪制所需的數(shù)據(jù)集以及所在的邏輯庫，為下一步的繪圖變量選擇提供選項(xiàng)。變量參數(shù)是圖形中產(chǎn)生不同的圖形元素所需的變量，在泳道圖中，Group變量代表受試者的組別，Time變量表示受試者接受試驗(yàn)藥物的時(shí)長，CRTime、PRTime、PDTime、DeathTime變量分別表示受試者完全緩解、部分緩解、疾病進(jìn)展和死亡的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，ContinueFlag變量體現(xiàn)了受試者是否仍在試驗(yàn)中。選擇正確的變量參數(shù)是繪制圖形的關(guān)鍵，如果選錯(cuò)變量，一般無法獲得理想的結(jié)果。圖形參數(shù)一般用于調(diào)整圖片的標(biāo)題、坐標(biāo)軸、分組顯示格式、圖形中標(biāo)志大小情況以及指定所需的繪圖模板樣式，通過指定一系列的圖形參數(shù)，可以調(diào)整圖片的格式與布局，使得圖片更為美觀。輸出參數(shù)主要用于圖形產(chǎn)生后的輸出和存儲，其包括圖片名稱、圖片輸出路徑、DPI大小。功能按鈕主要用于實(shí)現(xiàn)重置、返回、提交繪圖任務(wù)等功能。

實(shí)例應(yīng)用

以腫瘤臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可視化系統(tǒng)繪制泳道圖(swimmer plot)為例，導(dǎo)入外部數(shù)據(jù)繪制并輸出圖形的步驟如下：

(1)打開腫瘤臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可視化系統(tǒng)并在主界面選擇導(dǎo)入數(shù)據(jù)功能，在外部數(shù)據(jù)導(dǎo)入系統(tǒng)中選擇需要導(dǎo)入的文件路徑并指定數(shù)據(jù)文件，選擇需要導(dǎo)出的邏輯庫，并點(diǎn)擊導(dǎo)入按鈕(如圖3所示)。

(2)數(shù)據(jù)導(dǎo)入成功后，可以在系統(tǒng)主界面選擇查看數(shù)據(jù)功能打開數(shù)據(jù)查看器，查看導(dǎo)入的數(shù)據(jù)文件是否正確。如果需要對數(shù)據(jù)集進(jìn)行修改操作，在主界面選擇數(shù)據(jù)處理功能即可打開數(shù)據(jù)處理工具對數(shù)據(jù)集進(jìn)行一定的修改，以滿足繪圖程序的需求。

圖6 數(shù)據(jù)查看器查看導(dǎo)入的數(shù)據(jù)集

(3)數(shù)據(jù)導(dǎo)入和修改完成后，在系統(tǒng)主界面選擇統(tǒng)計(jì)圖形按鈕并選擇泳道圖，即可進(jìn)入泳道圖繪制程序(如圖5所示)，在繪制程序中選擇合適的數(shù)據(jù)集參數(shù)、變量參數(shù)、填入圖形屬性并指定輸出圖片的名稱和路徑并提交，系統(tǒng)會根據(jù)指定的參數(shù)產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)圖形。

圖7 泳道圖繪制程序輸出結(jié)果

討 論

腫瘤臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可視化系統(tǒng)是一款基于SAS/AF模塊開發(fā)的可視化應(yīng)用程序，其充分結(jié)合了AF模塊所提供的構(gòu)建前端窗口同時(shí)在后端調(diào)用并執(zhí)行SAS程序的功能[4]。本系統(tǒng)具有交互式的用戶界面，同時(shí)提供了數(shù)據(jù)導(dǎo)入與查看、數(shù)據(jù)處理、程序編輯、統(tǒng)計(jì)圖形繪制等一系列功能，讓用戶在一定程度上省去復(fù)雜的SAS編程以及宏程序調(diào)用的過程。用戶只需在系統(tǒng)主界面進(jìn)行簡單的選擇或輸入，即可完成對數(shù)據(jù)的導(dǎo)入、查看、整理操作，并利用已經(jīng)開發(fā)好的宏程序輸出統(tǒng)計(jì)圖形結(jié)果。這極大地降低了用戶使用SAS進(jìn)行統(tǒng)計(jì)繪圖的門檻，且可以較為便捷地輸出復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)圖形，使得非專業(yè)的SAS使用者也可以輕松獲得所需的圖形結(jié)果[11]。

同時(shí)，SAS/AF開發(fā)的應(yīng)用程序具有較好的可移植性[3]。本可視化系統(tǒng)程序以SAS目錄(catalog)的形式保存為文件，且文件體積十分小巧，可以輕松拷貝或傳輸?shù)饺我庖慌_安裝有同版本SAS的計(jì)算機(jī)上直接運(yùn)行，無需進(jìn)行其他安裝部署或調(diào)試。

本系統(tǒng)的局限在于，它是一款基于SAS內(nèi)置的AF模塊程序，完全依賴SAS運(yùn)行，不能跳過SAS軟件直接訪問，也無法在沒有安裝SAS的計(jì)算機(jī)上打開。這在一定程度上限制了本系統(tǒng)的應(yīng)用范圍。此外，系統(tǒng)的功能目前還稍顯簡單，只能提供一些較為常見的數(shù)據(jù)操作，繪制并輸出的統(tǒng)計(jì)圖形目前只包括腫瘤臨床試驗(yàn)中較為常見的四種統(tǒng)計(jì)圖形，即生存曲線、泳道圖、瀑布圖、森林圖。一些復(fù)雜的數(shù)據(jù)操作功能和更多種類的統(tǒng)計(jì)圖形的繪制功能還有待進(jìn)一步的開發(fā)。

但是，SAS/AF應(yīng)用的開發(fā)、統(tǒng)計(jì)圖形模板的創(chuàng)建分別需要使用SCL語言和圖形模板語言，其語法相對于普通的SAS過程步較為繁冗且選項(xiàng)眾多[12]。開發(fā)一款功能強(qiáng)大的可視化系統(tǒng)需要學(xué)習(xí)并熟練運(yùn)用兩種新的語言，這無疑給進(jìn)一步開發(fā)系統(tǒng)功能的工作帶來了挑戰(zhàn)。