姚佳麗 孫 娟 趙 猛 褚 璇 凌宏威 李 偉

胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是指胰島素作用的靶器官對胰島素的敏感度降低，它不僅是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的發(fā)病基礎(chǔ)，也與多種代謝性疾病密切相關(guān)。肥胖狀態(tài)下，脂肪組織分泌脂肪細胞因子可刺激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和炎性反應(yīng)，誘導(dǎo)胰島素抵抗的發(fā)生[1]。目前發(fā)現(xiàn)的脂肪細胞因子如脂聯(lián)素、瘦素等均與胰島素抵抗密切相關(guān)。近年來筆者還發(fā)現(xiàn)一些新型脂肪細胞因子如脂肪酸結(jié)合蛋白4(fatty acid-binding protein 4，F(xiàn)ABP4)、網(wǎng)膜素-1(Omentin-1)可能與胰島素敏感度有關(guān)。

FABP4，也稱A-FABP或aP2，主要在脂肪細胞以及活化的巨噬細胞中表達，它參與胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，在調(diào)節(jié)全身胰島素敏感度、脂肪酸轉(zhuǎn)運、能量代謝及葡萄糖穩(wěn)態(tài)中起重要作用，與2型糖尿病、肥胖等疾病密切相關(guān)[2]。網(wǎng)膜素(Omentin)是Yang等[3]最先從內(nèi)臟大網(wǎng)膜脂肪組織中發(fā)現(xiàn)，它包括Omentin-1和Omentin-2，其中血液循環(huán)中主要為Omentin-1，它在內(nèi)臟脂肪組織中高選擇性表達，也是近年來的主要研究對象，在糖脂質(zhì)代謝及胰島素抵抗中起重要作用。本研究采用酶聯(lián)免疫分析法檢測不同體重指數(shù)的2型糖尿病患者血清FABP4、Omentin-1的水平，探討二者與胰島素抵抗之間的關(guān)系。

資料與方法

1.研究對象：本研究選取2019年4～7月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院初次住院治療的127例2型糖尿病患者，其中,男性69例，女性58例，患者年齡52.91±1.32歲，既往未予藥物治療；患者不合并有高血壓、高血脂或已發(fā)現(xiàn)并未采用藥物治療。2型糖尿病的診斷標準根據(jù)2017年中國2型糖尿病防治指南[4]。根據(jù)中國標準將127例T2DM患者按BMI分為3組：T2DM體重正常組42例，BMI 18～23.9kg/m2；超重組44例，BMI 24～27.9kg/m2；肥胖組41例，BMI≥28kg/m2。排除標準：1型糖尿病及其他特殊類型糖尿病者；采用降糖藥物治療者；口服降壓藥、降脂藥者；合并急性糖尿病并發(fā)癥者；心、肝、腎功能不全者；合并全身感染者。

2.研究方法：測量患者靜息狀態(tài)下血壓(SBP/DBP)，身高、體重，計算體重指數(shù)(BMI)=體重(kg)/身高2(m2)。抽取空腹8h后肘靜脈血當(dāng)日送檢，檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)采用高效液相交換色譜法(日本東曹HLC-723G8糖化血紅蛋白分析儀)，檢測總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、空腹血糖(FPG)等生化指標采用羅氏Cobas c 701全自動生化(免疫)分析儀，檢測空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)采用化學(xué)發(fā)光法微粒子免疫法(ARCHITECT分析儀i2000SR)。檢測血清FABP4、Omentin-1濃度采用酶聯(lián)免疫分析法(ELISA法)，試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司，批間CV<9%，批內(nèi)CV<7%，嚴格按試劑盒說明書進行操作。利用穩(wěn)態(tài)模型計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA of insulin resistance，HOMA-IR)=FPG(mmol/L)×FINS(pmol/L)/22.5。胰島素敏感指數(shù)(HOMA of insulin sensitivity，HOMA-ISI)=ln[22.5/FPG(mmol/L)×FINS(pmol/L)]，胰島β細胞功能(HOMA of β-cell function，HOMA-β)=20(FINS(pmol/L)/[FPG(mmol/L)-3.5][5]。

結(jié) 果

1.3組一般臨床資料比較：與T2DM體重正常組比較，超重組、肥胖組中PI、HOMA-ISI、BMI、HbA1c、FABP4水平均升高，Omentin-1水平降低(P<0.05)；與超重組比較，肥胖組中PI、HOMA-IR、HOMA-ISI、INS、BMI、HbA1c、FABP4水平升高，Omentin-1水平降低(P<0.05)，詳見表1。

表1 3組臨床資料的比較

2.3組間HOMA-IR與各指標的相關(guān)性分析：T2DM體重正常組、超重組中，F(xiàn)PG、INS、FABP4均與HOMA-IR呈正相關(guān)，Omentin-1與HOMA-IR呈負相關(guān)(P<0.05)；肥胖組中FPG、INS、HbA1c、FABP4與HOMA-IR呈正相關(guān)，Omentin-1與HOMA-IR呈負相關(guān)(P<0.05)，詳見表2。

表2 3組間HOMA-IR與各變量的相關(guān)性分析

3.多元逐步回歸結(jié)果分析HOMA-IR的影響因素：以HOMA-IR為自變量，其他臨床指標為因變量進行多元逐步回歸分析，Omentin-1、FABP4、LDL是影響胰島素抵抗的獨立危險因素，詳見表3。

表3 以HOMA-IR為自變量的多元逐步回歸分析

討 論

在脂肪酸結(jié)合蛋白(FABPs)的不同亞型中，F(xiàn)ABP4與物質(zhì)代謝相關(guān)性最強，被證實是IR的獨立預(yù)測因子，可作為檢測代謝綜合征臨床前階段的生物學(xué)標志物[6]。FABP4在脂肪細胞分化過程中被高度誘導(dǎo)表達，雖然其本身不參與糖代謝，但受胰島素、不飽和長鏈脂肪酸、過氧化物酶增殖激活受體γ(PPARγ)等轉(zhuǎn)錄調(diào)控[7]。FABP4參與肥胖和IR的機制可能是通過觸發(fā)泛素化和蛋白酶降解PPARγ發(fā)生的[8]。隨著FABP4水平升高，PPARγ表達降低，細胞內(nèi)脂質(zhì)積累，導(dǎo)致胰島素信號通路受損，使得IR發(fā)生[9]。國外研究顯示，肥胖組的FABP4濃度較對照組顯著增高，并參與代謝綜合征和肥胖的發(fā)生、發(fā)展[10]。本研究結(jié)果顯示，隨著體重指數(shù)的增加，胰島β細胞功能代償性增加，ISI逐漸下降，IR程度增加，超重組和肥胖組FABP4水平均高于正常組，其中肥胖組水平最高，這說明FABP4與IR密切相關(guān)，尤其在肥胖的T2DM患者中最為明顯。研究表明，F(xiàn)ABP4可能是IR、脂質(zhì)代謝的重要調(diào)節(jié)因子，其濃度與血壓、血脂、空腹胰島素和HOMA-IR呈正相關(guān)[11]。在相關(guān)分析中可以看出隨著FABP4水平的增高，IR程度也會增加，因此對FABP4的常規(guī)評估可以更好地了解疾病狀況。

Omentin-1是一種多肽激素，是血液循環(huán)中Omentin的主要形式，位于染色體1q22～23。它通過激活蛋白激酶B(Akt)增加胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，增強脂肪細胞中胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運，增加ISI和葡萄糖代謝[12]。血清Omentin-1水平的下降可能導(dǎo)致胰島素刺激的胰島素敏感組織、內(nèi)臟、皮下組織等對葡萄糖的攝取減少而導(dǎo)致ISI降低。有國外研究顯示，與健康受試者比較，肥胖組中Omentin-1水平與體重指數(shù)、腰圍、IR呈負相關(guān)，與HDL-C呈正相關(guān)，此外肥胖患者血漿Omentin-1水平及基因表達也是降低的。本研究結(jié)果顯示，在3組研究對象中，肥胖的T2DM患者血清Omentin-1水平最低，正常組中水平最高，且Omentin-1水平與胰島素抵抗均呈顯著負相關(guān)。這提示Omentin-1可能是一種保護因子，低水平Omentin-1可能是導(dǎo)致肥胖或超重患者發(fā)生IR的原因。

本研究以HOMA-IR為自變量進行多元逐步回歸分析，Omentin-1、FABP4、LDL分別進入了方程，提示這3個指標是影響IR的獨立危險因素。由于本研究入組要求高，樣本量偏少，所以TG、HDL等相關(guān)指標與IR之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但結(jié)果顯示LDL進入回歸方程，這說明脂代謝與IR存在著密切關(guān)系。有研究表明，當(dāng)肥胖患者體重減輕時，ISI較前改善，循環(huán)Omentin-1濃度增加，Omentin-1可用于預(yù)測肥胖個體的IR[13]。Omentin-1水平的升高能降低IR程度，使其有希望成為一個治療靶點[14]。在一項為期10年的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，高基線的血清FABP4水平可以預(yù)測T2DM的發(fā)展[15]。FABP4的缺乏不僅能改善外周胰島素抵抗，還能保護胰島β細胞功能，促進糖脂代謝。BMS309403是FABP4的特異性抑制劑之一，這類靶向抑制劑可推動一類新的強有力的治療藥物的產(chǎn)生，成為未來潛在的治療靶點[16]。

綜上所述，F(xiàn)ABP4、Omentin-1可能是影響IR的獨立危險因素。FABP4、Omentin-1可能成為IR的有效生物學(xué)標志物，在今后的IR及T2DM的診療中發(fā)揮重要作用。