吳星蓉，金靈敏，崔 瑾

(1.貴陽市烏當(dāng)區(qū)人民醫(yī)院 中醫(yī)科，貴州 貴陽 550018；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué) 針灸推拿學(xué)院，貴州 貴陽 550025)

原發(fā)性痛經(jīng)(primary dysmenorrhea, PDM)是指生殖器官無器質(zhì)性病變的痛經(jīng)，在全球范圍內(nèi)發(fā)病率高達(dá)40%～90%[1]，給患者的生活、學(xué)習(xí)、工作等帶來諸多負(fù)面影響[2]。目前研究表明，PDM患者的臨床癥狀與前列腺素、血管加壓素等內(nèi)分泌因素密切相關(guān)[3-4]，但其發(fā)病機(jī)制尚不完全明確。深入研究PDM的發(fā)病機(jī)制對(duì)于認(rèn)識(shí)PDM、指導(dǎo)PDM的臨床治療、提高療效具有重要意義。近年來，神經(jīng)影像技術(shù)的發(fā)展為PDM中樞機(jī)制研究提供了新的方法，影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)PDM患者大腦的結(jié)構(gòu)和功能均存在異常改變[5]。本文圍繞PDM的中樞發(fā)病機(jī)制，從大腦白質(zhì)和灰質(zhì)兩個(gè)方面對(duì)基于神經(jīng)影像學(xué)的PDM相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)。

1 PDM患者大腦白質(zhì)研究

腦白質(zhì)由腦內(nèi)的神經(jīng)纖維聚集而成，關(guān)于PDM患者腦白質(zhì)的研究主要為運(yùn)用彌散張量成像技術(shù)進(jìn)行影像掃描，采用基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，對(duì)部分各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy, FA)、軸向擴(kuò)散系數(shù)(axial diffusivity, AD)、徑向擴(kuò)散系數(shù)(radial diffusivity, RD)、平均擴(kuò)散系數(shù)(mean diffusivity, MD)等參數(shù)進(jìn)行計(jì)算[6]，以評(píng)估患者白質(zhì)神經(jīng)纖維連接的完整性[7]。目前研究發(fā)現(xiàn)，與健康受試者相比，PDM患者的白質(zhì)纖維束完整性有所改變，異常纖維束包括胼胝體、內(nèi)囊、外囊、放射冠、矢狀層、扣帶束、上縱束[8-10]。而且在不同的研究中，由于受試人群不同，在同一白質(zhì)纖維束或同一白質(zhì)纖維束的不同部位，其FA、MD和RD的改變存在不一致的情況。見表1。

表1 PDM患者異常改變的白質(zhì)纖維束

在這些異常改變的白質(zhì)纖維束中，胼胝體是大腦中最大的白質(zhì)束，在大腦兩半球的交流間扮演重要角色，并且胼胝體壓部的FA與PDM患者的病程呈正相關(guān)，胼胝體的FA、MD和RD均與患者疼痛程度顯著相關(guān)[9]。因此胼胝體白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的異?？赡芘cPDM患者在整合疼痛調(diào)節(jié)和感覺信息方面的異常有關(guān)，而且隨著病程的延長和病程的加重，胼胝體的異常改變也更為顯著[9]，但患者癥狀與胼胝體結(jié)構(gòu)改變的因果關(guān)系目前尚不明確。大量內(nèi)囊與外囊白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變可能與來自子宮疼痛和其他異常感覺有關(guān)。臨床研究表明，PDM患者除了疼痛癥狀外，也更容易出現(xiàn)焦慮、抑郁、緊張等負(fù)性情緒[11-12]，疼痛與情緒相互作用，從而進(jìn)一步加重臨床癥狀的嚴(yán)重程度[13]。放射冠是大腦邊緣系統(tǒng)-丘腦-皮質(zhì)回路的一部分，是情緒調(diào)節(jié)的關(guān)鍵通路，影像研究發(fā)現(xiàn)放射冠的FA與PDM患者癥狀的嚴(yán)重程度有關(guān)，表明了放射冠白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變可能是通過參與患者異常情緒表達(dá)從而進(jìn)一步加重臨床癥狀[10]。上縱束是一個(gè)復(fù)雜的聯(lián)合纖維系統(tǒng)，連接了包括額葉、頂葉、枕葉皮層。PDM患者上縱束和海馬、杏仁核、腦島等腦區(qū)有緊密的聯(lián)系，而PDM患者的認(rèn)知和情緒處理異常與上縱束的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變有關(guān)[9]。目前，白質(zhì)完整性與PDM之間的因果關(guān)系尚不十分清楚，這種白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變是否可逆也不清楚，需要進(jìn)一步的研究。

2 PDM患者大腦灰質(zhì)研究

灰質(zhì)是中樞神經(jīng)內(nèi)神經(jīng)元胞體及其樹突的集聚部位。影像學(xué)研究表明，PDM患者在受到長期反復(fù)的疼痛刺激后，灰質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能均會(huì)發(fā)生異常改變。

2.1 灰質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變

灰質(zhì)微結(jié)構(gòu)的研究主要通過采集患者T1結(jié)構(gòu)像，并采用基于體素的形態(tài)測量學(xué)、大腦皮層厚度分析和皮質(zhì)下體積分析等各種數(shù)據(jù)分析方法，以呈現(xiàn)PDM患者大腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)變化。研究發(fā)現(xiàn)，與健康受試者相比，PDM患者部分腦區(qū)的皮質(zhì)厚度及皮質(zhì)下體積均有改變[13-16](表2)，而這些異常改變的腦區(qū)可能與PDM的發(fā)病有關(guān)[14]。另外，有研究顯示，PDM患者右內(nèi)側(cè)前額葉和丘腦灰質(zhì)體積與痛經(jīng)嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。右側(cè)楔前葉、右側(cè)前扣帶/背側(cè)后扣帶、雙側(cè)內(nèi)側(cè)眶回灰質(zhì)體積與痛經(jīng)嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。右側(cè)顳上回/顳中回、右側(cè)顳下回、眶回、額上回、顳上回、腦島的灰質(zhì)體積與患者的病程呈正相關(guān)[13-15]。

2.2 灰質(zhì)功能改變

PDM患者除了灰質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變，還表現(xiàn)為大腦功能性的異常改變。目前，對(duì)PDM患者大腦功能研究主要使用兩種技術(shù)，一種是正電子發(fā)射性斷層掃描，利用18F-氟脫氧葡萄糖作為顯像劑，觀察PDM患者全腦葡萄糖代謝水平；另一種是使用功能磁共振成像，主要采用局部一致性、功能連接度等分析方法，觀察PDM患者大腦靜息態(tài)或者接受疼痛刺激時(shí)大腦功能的改變。

在針對(duì)全腦的研究中，Tu等[17]采用正電子發(fā)射性斷層掃描觀察PDM患者大腦葡萄糖代謝改變，研究發(fā)現(xiàn)，與健康受試者相比，在月經(jīng)期時(shí)大腦葡萄糖代謝改變的區(qū)域包括眶回、顳上回、顳中回、腦島、丘腦、前額葉、次級(jí)感覺區(qū)(secondary sensory area,SⅡ)、運(yùn)動(dòng)前皮質(zhì)。研究者們采用靜息態(tài)功能磁共振成像的方法對(duì)PDM患者大腦進(jìn)行研究，結(jié)SⅠ/SⅡ:初級(jí)/次級(jí)感覺區(qū)；PAG：中腦導(dǎo)水管灰質(zhì)?！?”代表升高；“-”代表降低果表明PDM患者ReHo值異常改變的腦區(qū)與大腦葡萄糖代謝的改變想類似，主要集中在前額葉、眶回、初級(jí)感覺區(qū)(primary sensory area,S Ⅰ)、腦島等腦區(qū)[18-20](表3)。相關(guān)分析得出，痛經(jīng)嚴(yán)重程度與中腦的ReHo值呈正相關(guān)，與內(nèi)側(cè)前額葉(medial prefrontal cortex, mPFC)和前扣帶的ReHo值呈負(fù)相關(guān)；PDM患者左側(cè)背內(nèi)側(cè)前額葉(dorsomedial prefrontal cortex, dmPFC)的ALFF值與病程呈正相關(guān)。

表2 PDM患者腦區(qū)結(jié)構(gòu)改變

另外，研究者們還分別以默認(rèn)缺省網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)、PAG、前扣帶、腦島、dmPFC、左頂內(nèi)溝的前部(anterior part of the left intraparietal sulcus，aIPS)/頂葉為感興趣區(qū)，探索了PDM患者大腦功能連接度的異常。而這些功能連接度異常改變的腦區(qū)與灰質(zhì)微結(jié)構(gòu)及全腦功能性研究相類似，主要集中在感覺運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦區(qū)(SⅠ/SⅡ、初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū))、DMN(mPFC、后扣帶、楔葉、頂內(nèi)溝)、注意力網(wǎng)絡(luò)(腦島和前扣帶)以及疼痛下行抑制通路[背外側(cè)前額葉(dorsolateral prefrontal cortex, dlPFC)、PAG]等(表4)。相關(guān)性分析研究表明，右側(cè)前扣帶膝部旁-右側(cè)尾狀核的功能連接度增高與PDM病程呈正相關(guān)，左側(cè)前扣帶膝部旁-左側(cè)楔葉功能連接度降低與痛經(jīng)嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。腹內(nèi)側(cè)前額葉-后/中腦島連接和焦慮評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。PDM嚴(yán)重程度與左側(cè)PAG-上后頂葉、左側(cè)PAG-下后頂葉、PAG-后頂葉、PAG-背側(cè)dmPFC:背內(nèi)側(cè)前額葉;PAG:中腦導(dǎo)水管灰質(zhì);SⅠ:初級(jí)感覺區(qū);dlPFC:背外側(cè)前額葉;mPFC:內(nèi)側(cè)前額葉;vmPFC:腹內(nèi)側(cè)前額葉;aIPS:左頂內(nèi)溝的前部前運(yùn)動(dòng)皮層、PAG-顳下回呈顯著正相關(guān)；PAG與丘腦、海馬、腦島、蒼白球、顳上回、內(nèi)囊、dlPFC，腦島與mPFC功能連接度和PDM嚴(yán)重程度呈顯著負(fù)相關(guān)[19-23]。

表4 PDM患者腦區(qū)連接度改變

在許多慢性疼痛的研究中均發(fā)現(xiàn)，中腦在疼痛下行調(diào)節(jié)通路中起著關(guān)鍵作用。而PAG是下行疼痛調(diào)節(jié)通路中一個(gè)關(guān)鍵的節(jié)點(diǎn)[24-26]，Wei等[23]認(rèn)為月經(jīng)期PAG-SⅠ/初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)、PAG-腹外側(cè)前額葉、PAG-后扣帶的超連通性反映了PDM的疼痛本質(zhì)。dlPFC也是下行調(diào)節(jié)通路的一個(gè)重要區(qū)域，它可能在疼痛感覺的處理過程中起到鎮(zhèn)痛作用[18]。另外PAG-mPFC連接度降低與疼痛和情緒認(rèn)知評(píng)價(jià)有關(guān)；PAG-海馬、PAG-丘腦參與疼痛記憶；PAG-壓后皮層和PAG-楔葉/舌回通路在疼痛處理中的作用還不明確，但有人認(rèn)為這兩個(gè)區(qū)域也可能和疼痛有關(guān)。而排卵期PAG-后頂葉的低連通性則被認(rèn)為對(duì)慢性疼痛患者有益，后頂葉是背側(cè)注意系統(tǒng)的一個(gè)重要組成部分，其活性與注意力有關(guān)，患者注意力越低，疼痛體驗(yàn)就越少[23]。另外有些研究者認(rèn)為腦島與前額葉、aIPS/頂葉的連通性紊亂與疼痛下行傳導(dǎo)有關(guān)[19]。

DMN網(wǎng)絡(luò)是指受試者不接受任務(wù)或不注意當(dāng)前的感覺世界時(shí)被激活，注意力集中時(shí)失活的大腦區(qū)域[21]。DMN網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的腦區(qū)在慢性疼痛情況下，會(huì)表現(xiàn)出功能異常，包括月經(jīng)期mPFC、后扣帶、海馬、顳中回的異常和非經(jīng)期楔前葉[18]、vmPFC、顳中回[19]的異常，DMN在月經(jīng)周期內(nèi)表現(xiàn)為自發(fā)的激活，且呈動(dòng)態(tài)變化，研究認(rèn)為DMN網(wǎng)絡(luò)可能與月經(jīng)期持續(xù)的痙攣疼痛有關(guān)[18]。此外，PDM患者DMN網(wǎng)絡(luò)與其他腦區(qū)也存在異常的功能連接[18-19]，這種跨網(wǎng)絡(luò)的連接異?？赡苁谴竽X對(duì)PDM的一種應(yīng)對(duì)機(jī)制[19]。

某些腦區(qū)參與疼痛的情緒調(diào)節(jié)。Jin等[18]認(rèn)為眶回、SⅠ、SⅡ的異常自發(fā)活動(dòng)可能與痛覺過敏或痛覺異常有關(guān)。SⅠ被認(rèn)為與疼痛感覺識(shí)別有關(guān)，傷害性刺激或慢性疼痛可能誘導(dǎo)SⅠ激活。眶回是自我感覺整合、自我控制、情感表達(dá)的重要區(qū)域，另外，眶回被發(fā)現(xiàn)參與疼痛調(diào)節(jié)，在IBS患者中發(fā)現(xiàn)眶回皮質(zhì)增厚[27]。dmPFC的ALFF值增加與厭惡刺激、情緒評(píng)價(jià)、疼痛調(diào)節(jié)有關(guān)[20]。

2.3 任務(wù)態(tài)大腦功能改變

PDM患者無論在經(jīng)期還是非經(jīng)期均存在痛敏現(xiàn)象，其痛閾值較健康受試者明顯降低[28]。Katy Vincent等[28]采用功能性磁共振成像技術(shù)探索了這種痛閾值的差異與受試者大腦相應(yīng)的關(guān)系。研究使用10種不同的熱溫度分別刺激PDM患者和健康受試者的左內(nèi)側(cè)臂和中下腹部，發(fā)現(xiàn)PDM患者對(duì)熱刺激更敏感。熱刺激下腹部時(shí)，PDM患者的左側(cè)內(nèi)嗅皮層、顳下回、顳中回被顯著激活；而在熱刺激左內(nèi)側(cè)臂時(shí)，兩組受試者激活腦區(qū)無顯著差異，但閾下刺激時(shí)PDM患者左側(cè)內(nèi)嗅皮層和顳下回、顳中回較健康受試者活躍。而B?ttcher等[29]采用直腸球囊導(dǎo)管，通過壓力控制的方法檢測受試者直腸感知閾值和疼痛閾值。該研究發(fā)現(xiàn)無論給予輕微的疼痛刺激還是中等強(qiáng)度的疼痛刺激，PDM患者和健康受試者都會(huì)有部分腦區(qū)被顯著激活，激活的腦區(qū)包括腦島、前額葉、眶回、SⅠ、扣帶回。但PDM患者和健康受試者被激活的腦區(qū)無顯著差異。這可能是由于刺激方法的差異、刺激部位的不同等原因所致。

3 小 結(jié)

在對(duì)PDM患者大腦白質(zhì)的研究中，發(fā)生異常改變的纖維束包括胼胝體、穹窿、內(nèi)囊、外囊、放射冠、后丘腦輻射、矢狀層、扣帶束、上縱束、扣帶束的海馬旁切面，這些纖維束大多被認(rèn)為與疼痛或情緒相關(guān)；而在對(duì)PDM患者灰質(zhì)的研究中，感覺運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦區(qū)、DMN及疼痛下行抑制通路均存在不同程度的異常改變，這些大腦網(wǎng)絡(luò)和通路可能是PDM發(fā)病與癥狀維持的關(guān)鍵區(qū)域。

但在不同作者的研究中，存在共同激活的腦區(qū)，同時(shí)也有部分腦區(qū)的激活存在差異，造成這種差異的原因可能是：(1)每項(xiàng)研究的統(tǒng)計(jì)方法不同；(2)每位受試者的病程不同；(3)受試者個(gè)體差異；(4)大腦的復(fù)雜性；(5)性激素的影響[10]。