解紫從，何浩強(qiáng)，高嘉良，段練，王階

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院)

中醫(yī)藥在治療冠心病心絞痛方面已積累數(shù)千年經(jīng)驗(yàn)，并獲得良好的臨床療效。早在東漢時(shí)期，張仲景的《金匱要略》便指出“胸痹”一詞，并將“陽(yáng)微陰弦”作為其基本病機(jī)。目前中醫(yī)界普遍將心絞痛歸于“胸痹”范疇，并以此指導(dǎo)臨床，療效確切。與心絞痛有關(guān)的中醫(yī)證型橫斷面研究顯示，其主要證型有心血瘀阻、痰濁閉阻、寒凝心脈、氣虛血瘀等[1]。其中，痰濁閉阻為其關(guān)鍵證型之一。尤其是在當(dāng)前的社會(huì)背景下，由于人們的生活方式與習(xí)慣的影響，痰濁證候要素被認(rèn)為是冠心病核心病機(jī)之一[2-3]?！皽焯禍弊鳛橹嗅t(yī)經(jīng)典名方，包含膽南星、半夏、竹茹、石菖蒲、茯苓、陳皮、枳實(shí)、人參等，是治療心絞痛中痰濁閉阻證的有效方劑，大量臨床研究已顯示其在緩解心絞痛相關(guān)癥狀，改善心肌缺血情況等具有一定作用?；A(chǔ)研究也發(fā)現(xiàn)，滌痰湯在治療冠心病心絞痛時(shí)可發(fā)揮抗血小板聚集及降脂穩(wěn)定斑塊的作用。但是，目前關(guān)于滌痰湯的臨床試驗(yàn)多為單中心、小樣本量的隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn)，為進(jìn)一步明確滌痰湯在治療冠心病心絞痛方面的有效性及安全性，本文采取系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，以期為滌痰湯的臨床應(yīng)用提供更為可靠的科學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 本研究納入以“滌痰湯加減”治療冠心病心絞痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，語(yǔ)言限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 臨床診斷為冠心病心絞痛，并且符合《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]中冠心病心絞痛痰濁閉阻型的診斷依據(jù)：胸悶如窒而痛，且伴有痰多體胖，身體困重，倦怠乏力等癥，納呆便溏，舌苔濁膩或滑，脈滑。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組給予西藥維持治療，包括心血管二級(jí)預(yù)防如抗凝及抗血小板聚集藥物、β受體阻滯劑及鈣拮抗劑、硝酸酯類及降脂藥物等。試驗(yàn)組在西藥維持治療的同時(shí)加用滌痰湯加減(包含滌痰湯的主要藥物)進(jìn)行治療。療程至少2周。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：西雅圖心絞痛量表(SAQ評(píng)分)(以100分滿分)；次要結(jié)局指標(biāo)：①GRACE評(píng)分量表(100分為滿分)；②心電圖療效；③中醫(yī)癥狀療效：胸痛、胸悶、心悸、身體困乏，按發(fā)作程度將其劃分成四個(gè)等級(jí)并進(jìn)行賦值，具體為：無(wú)癥狀(0分)、癥狀輕微(1分)、癥狀較重(2分)及癥狀嚴(yán)重(3分)；④不良事件發(fā)生情況。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCT研究，如綜述、病例報(bào)告、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)；②研究資料不完整或數(shù)據(jù)錯(cuò)誤的文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④除聯(lián)合用藥外還采取其他中醫(yī)藥方法干預(yù)的研究。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrance Library、EMbase、Mdeline、Sinomed、CNKI、Wanfang Data、VIP等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2019年8月。中文檢索詞涉及“冠心病心絞痛”“冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病”“胸痹心痛病”“冠心病”“心絞痛”“滌痰湯”“滌痰湯加減”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”，英文檢索詞為“Angina pectoris in Coronary Heart Disease”“Coronary Heart Disease”“Angina pectoris”“Chest Stuffiness and Pains”“Coronary Atherosclerotic Heart Disease”“Di Tan Tang”“Ditan Decoction”“Randomized Controlled Trial”。

1.3 篩選文獻(xiàn)與提取信息 由兩位實(shí)驗(yàn)員分別獨(dú)立檢索文獻(xiàn)，瀏覽題目與摘要，排除與題目不相關(guān)文獻(xiàn)，閱讀可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)全文，如有分歧時(shí)可通過討論或聯(lián)系原始作者及請(qǐng)教相關(guān)專家解決。文獻(xiàn)確定后，由兩名實(shí)驗(yàn)員根據(jù)提前設(shè)定好的Excel表格單獨(dú)提取所納入文獻(xiàn)的相關(guān)信息，所提取信息包括：①基本信息：發(fā)表作者與發(fā)表時(shí)間；②納入對(duì)象的基本特征：包括樣本量、平均年齡、男女比例；③診斷標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施及療程；④文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)相關(guān)條目；⑤結(jié)局指標(biāo)。最后進(jìn)行相互核對(duì)，如有分歧時(shí)可通過討論或聯(lián)系原始作者及請(qǐng)教相關(guān)專家解決。

1.4 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 兩名實(shí)驗(yàn)員按照《Cochrane干預(yù)措施手冊(cè)》，針對(duì)每項(xiàng)所納入文獻(xiàn)結(jié)果進(jìn)行文獻(xiàn)偏倚評(píng)估。評(píng)價(jià)要點(diǎn)包括：①隨機(jī)序列產(chǎn)生方法；②是否分配隱藏；③研究過程是否采用雙盲；④研究結(jié)果是否進(jìn)行盲法評(píng)價(jià)；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑥是否避免選擇性報(bào)告；⑦是否避免造成偏倚風(fēng)險(xiǎn)的其他問題。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的Revman 5.3軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，其中，計(jì)量資料以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)和其95%可信區(qū)間(CI)作為統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量；計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%CI為統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用I2對(duì)文獻(xiàn)結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P>0.1或I2≤50%時(shí)，說明各研究無(wú)明顯異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。反之，說明文章異質(zhì)性較大，分析異質(zhì)性相關(guān)來源，若未發(fā)現(xiàn)其來源，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 納入研究概況

2.1 文獻(xiàn)檢索情況 本次檢索共得到71篇文獻(xiàn)，全部為中文文獻(xiàn)，排除重復(fù)發(fā)表后剩余24篇，通過閱讀文章題目和摘要，排除基礎(chǔ)研究、綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)和其他非RCT類型文獻(xiàn)10篇，閱讀全文根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)排除文獻(xiàn)3篇，共納入11篇文獻(xiàn)[6-16]。

2.2 納入研究信息 本研究共納入11項(xiàng)RCT，涉及冠心病心絞痛患者1 346例。兩名研究員根據(jù)提前設(shè)定好的Excel表格獨(dú)立單獨(dú)提取納入文獻(xiàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)，結(jié)果見表1。

表1 納入研究的基本信息

2.3 納入文獻(xiàn)的偏倚評(píng)估 納入11項(xiàng)RCT均存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。其中3項(xiàng)研究[9,15-16]詳細(xì)描述了其隨機(jī)分配方法為隨機(jī)數(shù)字表法或者隨機(jī)信封法，其余8項(xiàng)研究[6-8,10-14]僅描述為隨機(jī)分配，所有研究均未對(duì)隨機(jī)化隱藏、盲法及撤出與退出原因進(jìn)行描述，且未記錄是否有其他偏倚來源。

3 結(jié)果

3.1 主要結(jié)局指標(biāo) SAQ評(píng)分改善情況 所納入文獻(xiàn)中，有5篇文獻(xiàn)報(bào)告了SAQ評(píng)分改善情況[7-8,13,15-16]，共涉及462例患者。根據(jù)P=0.76，I2=0%，說明各文獻(xiàn)研究無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，具體結(jié)果為：SMD=-2.05[-2.28,-1.83]，P<0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明在改善SAQ評(píng)分方面，試驗(yàn)組患者降低程度高于對(duì)照組。見圖1。

圖1 西雅圖心絞痛評(píng)分量表評(píng)分改善情況的Meta分析

3.2 次要結(jié)局指標(biāo)

3.2.1 GRACE評(píng)分 所納入文獻(xiàn)中，有5篇文獻(xiàn)報(bào)告了GARCE評(píng)分改善情況[7-8,13,15-16]，共涉及462例患者。根據(jù)P=1.00，I2=0%，說明各文獻(xiàn)研究無(wú)明顯異質(zhì)性，遂采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，具體結(jié)果為：SMD=-1.23[-1.43,-1.03]，P<0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明在GRACE評(píng)分改善情況方面，試驗(yàn)組高于對(duì)照組。見圖2。

圖2 GRACE評(píng)分改善情況的Meta分析

3.2.2 心電圖療效 所納入文獻(xiàn)中，共2篇結(jié)局指標(biāo)涉及心電圖改善情況[9-10]，包含510例患者。根據(jù)P=0.72，I2=0%，說明各文獻(xiàn)無(wú)明顯異質(zhì)性，可采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，具體結(jié)果為：RR=1.23[1.12,1.34]，P<0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明在改善心電圖療效方面，試驗(yàn)組略高于對(duì)照組。見圖3。

圖3 心電圖療效改善情況的Meta分析

3.2.3 中醫(yī)癥狀療效

3.2.3.1 胸痛改善情況 所納入文獻(xiàn)中，有8篇文獻(xiàn)報(bào)告了胸痛癥狀評(píng)分的改善情況[6-7,11-16]，共涉及756例患者。根據(jù)P=0.08，I2=44%，說明各文獻(xiàn)研究無(wú)明顯異質(zhì)性，遂采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行相關(guān)分析，結(jié)果顯示：SMD=-1.62[-1.79,-1.46]，P<0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明試驗(yàn)組患者在胸痛改善方面略高于對(duì)照組。見圖4。

圖4 胸痛改善情況的Meta分析

3.2.3.2 胸悶改善情況 所納入文獻(xiàn)中，有8篇文獻(xiàn)報(bào)告了胸悶癥狀評(píng)分改善情況[6-7,11-16]，共涉及756例患者。根據(jù)P<0.000 01，I2=96%，說明各文獻(xiàn)研究具有異質(zhì)性，遂用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示：SMD=-1.64[-2.44,-0.84]，P<0.000 1，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明試驗(yàn)組患者在胸悶改善方面較高于對(duì)照組。見圖5。

圖5 胸悶改善情況的Meta分析

3.2.3.3 心悸改善情況 所納入文獻(xiàn)中，有8篇文獻(xiàn)報(bào)告了心悸癥狀評(píng)分改善情況[6-7，11-16]，共涉及756例患者。根據(jù)P<0.000 01，I2=95%，說明各文獻(xiàn)研究具有異質(zhì)性，遂用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行相關(guān)分析，具體結(jié)果為：SMD=-2.37[-3.26,-1.48]，P<0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明試驗(yàn)組患者在心悸改善方面較對(duì)照組有效。見圖6。

圖6 心悸癥狀評(píng)分改善情況的Meta分析

3.2.3.4 身體困乏改善情況 所納入文獻(xiàn)中，有6篇文獻(xiàn)報(bào)告了身體困乏癥狀評(píng)分改善情況[6-7,11,13,15-16]，共涉及576例患者。根據(jù)P<0.000 01，I2=95%，說明各文獻(xiàn)研究具有異質(zhì)性，遂用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行相關(guān)分析，具體結(jié)果為：SMD=-3.69[-4.90,-2.49]，P<0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明試驗(yàn)組在改善身體困乏方面較對(duì)照組有效。見圖7。

圖7 身體困乏癥狀評(píng)分改善情況的Meta分析

3.2.4 不良事件發(fā)生情況 所納入11篇RCT中，8篇[6,8,10-14,16]未提及心血管不良事件的發(fā)生情況，1篇[9]提及兩組患者治療后均未出現(xiàn)不良事件，另有2篇[7,15]提及不良事件發(fā)生情況，如頭暈、惡心、嘔吐等，但兩組不良事件的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故以滌痰湯加減治療心絞痛的安全性需要進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

4 討論

滌痰湯作為中醫(yī)經(jīng)典名方，出自王肯堂的《證治準(zhǔn)繩》，其方中半夏、膽南星、石菖蒲、竹茹可化痰，陳皮、枳實(shí)具有理氣功效，人參擅長(zhǎng)補(bǔ)氣，茯苓可健脾利濕，同時(shí)以甘草調(diào)和諸藥，共同起到豁痰宣痹的功效，可治療冠心病心絞痛痰濁閉阻證。目前認(rèn)為冠心病心絞痛的發(fā)生多與炎癥、血小板聚集、管壁損傷、血栓形成及免疫等多種因素密切相關(guān)?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，此方中半夏在一定程度上可降低血液黏度，抗紅細(xì)胞聚集，同時(shí)還可控制三酰甘油與低密度脂蛋白；枳實(shí)可抗血小板聚集，同時(shí)還可抑制紅細(xì)胞聚集；膽南星可增強(qiáng)免疫功能；人參中人參皂苷Rb1可阻斷鈣通道而降低心肌細(xì)胞鈣濃度，終止興奮的折返，同時(shí)可保護(hù)心肌[17]。其共同作用，可減少心絞痛的發(fā)生，達(dá)到緩解心肌缺血的目的，還可改善患者臨床預(yù)后。

本研究結(jié)果同樣顯示了該方在臨床治療冠心病心絞痛時(shí)具有一定的臨床療效：①西雅圖心絞痛量表：與對(duì)照組療后相比，試驗(yàn)組平均降低2.05。西雅圖心絞痛量表主要從心絞痛嚴(yán)重程度及發(fā)作頻率等方面評(píng)價(jià)患者的心絞痛程度及生活質(zhì)量與機(jī)體功能狀態(tài)，此結(jié)果表明滌痰湯加減在減少心絞痛發(fā)作方面具有一定療效。②GRACE評(píng)分：與對(duì)照組療后相比，試驗(yàn)組平均降低1.23。GRACE評(píng)分為臨床評(píng)估急性冠脈綜合征患者入院和出院危險(xiǎn)分層的工具，可指導(dǎo)醫(yī)師正確規(guī)范地選擇早期治療策略(保守或介入治療)，有效預(yù)測(cè)患者臨床預(yù)后，同時(shí)對(duì)指導(dǎo)抗血小板治療具有一定作用。此結(jié)果表明滌痰湯加減在改善GRACE評(píng)分方面具有一定療效，可在一定程度上改善冠心病心絞痛患者的臨床預(yù)后。③心電圖：與對(duì)照組療后相比，試驗(yàn)組在心電圖改善方面約高1.23。心電圖作為心血管疾病常用檢查之一，其ST段改變可幫助診斷心肌缺血及其部位。此研究結(jié)果表明滌痰湯加減可在一定程度上改善心肌缺血。④中醫(yī)癥狀療效：試驗(yàn)組與對(duì)照組療后相比，胸痛評(píng)分降低1.62、胸悶評(píng)分降低1.64、心悸評(píng)分降低2.37、身體困乏評(píng)分降低3.69，說明滌痰湯加減可在一定程度上緩解心絞痛患者的中醫(yī)癥狀。⑤不良事件發(fā)生情況：由于所納入研究數(shù)量及報(bào)告不良事件的限制，滌痰湯加減的安全性尚待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

本研究也存在一定的局限性。首先，所納入文獻(xiàn)均存在一定偏倚風(fēng)險(xiǎn)，主要表現(xiàn)在隨機(jī)方法、隱藏分配、盲法及結(jié)局指標(biāo)不充分，導(dǎo)致本研究的結(jié)論確證性低。此外，中醫(yī)癥狀評(píng)分方面主要依靠患者的主觀判斷，尚未有客觀評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也可能導(dǎo)致結(jié)果的不確定性。且本研究中所涉及證型主要為痰濁閉阻證，在其他證型的臨床療效方面尚待考究。