曹驕陽，李永欽

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院急診科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學(xué)重慶市重點實驗室，重慶 400014)

川崎病(KD)是一種兒童較為常見的血管炎性病變，其臨床特征為不明原因發(fā)熱時間大于或等于5 d、雙側(cè)結(jié)膜炎(非滲出性)、口唇黏膜干燥皸裂、皮疹、頸部淋巴結(jié)腫大、肢端硬腫等。這種血管炎癥性病變主要累及全身中小血管，尤其是冠狀動脈(冠脈)。據(jù)文獻報道，15.00%～25.00%未經(jīng)治療的KD患兒可能發(fā)生冠脈損傷，包括冠脈擴張和冠脈瘤[1]。靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)能大大降低KD患兒病死率，使冠脈損傷發(fā)生率從25.00%降至4.00%[2]。但近年來，一種KD的危重亞型——川崎病休克綜合征(KDSS)備受關(guān)注，其是指發(fā)生在KD急性期合并血流動力學(xué)不穩(wěn)定導(dǎo)致低血壓、低灌注的狀態(tài)[3]。此病臨床少見，且可能發(fā)生在KD患兒出現(xiàn)典型癥狀前，與膿毒性休克難以鑒別，早期診斷難度較大，可能導(dǎo)致延誤治療而增加冠脈損傷發(fā)生率。目前，此病的發(fā)病機制尚未完全明確。本研究收集了本院收治的25例KDSS患兒的臨床資料，進行了描述性統(tǒng)計分析，旨在探討其臨床特征，為提高KDSS的診療水平和機制研究提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究對象 選取2018年1月至2019年12月本院收治的KD患兒2 893例，其中診斷為KDSS者25例；所有患兒均符合美國兒科學(xué)會和心臟學(xué)會制定的KD診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，KDSS診斷標(biāo)準(zhǔn)采取2009年KANEGAYE等[3]提出的定義：伴持續(xù)收縮壓低于該年齡段兒童正常收縮壓值20.00%以上或合并組織低灌注表現(xiàn)，需擴容處理或依靠血管活性藥物才能維持循環(huán)灌注。

1.2方法

1.2.1資料收集 從醫(yī)療記錄中收集25例患兒性別、年齡、臨床癥狀和體征、最高體溫、出現(xiàn)休克時的熱程、首次IVIG治療的熱程、持續(xù)發(fā)熱時間、住院時間，以及入院時的實驗室檢測數(shù)據(jù)[白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞百分比(PMNs)、血紅蛋白(Hb)、血小板計數(shù)(Plt)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、降鈣素原(PCT)、尿白細(xì)胞、清蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白I(cTnI)、B型腦鈉肽(BNP)、血乳酸(Lac)、血鈉(Na+)、血鉀(K+)、血培養(yǎng)、超聲心動圖、冠脈異常(擴張或冠脈瘤)、心包積液(不包括極少量)、二尖瓣反流(不包括輕度)、主動脈瓣反流(不包括輕度)、左心室射血分?jǐn)?shù)降低(<54%)、心電圖、胸片、腹部彩色多普勒超聲等]。

1.2.2評估冠脈異常 采用超聲心動圖評估冠脈異常，采用Z值對冠脈異常進行分類：(1)Z值小于2.0為無擴張；(2)Z值2.0～2.5或初始Z值小于2.0、隨訪中Z值下降幅度大于或等于1.0為僅有擴張；(3)Z值2.5～5.0為小型冠脈瘤；(4)Z值5.0～10.0，且內(nèi)徑絕對值小于8 mm為中型冠脈瘤；(4)Z值大于10.0或內(nèi)徑絕對值大于8 mm為巨大冠脈瘤[4]。

1.2.3IVIG無反應(yīng)定義 初次給予IVIG治療后仍持續(xù)發(fā)熱36 h及以上或再度發(fā)熱[4]。

1.2.4不完全KD定義 兒童發(fā)熱時間大于或等于5 d，具備2項或3項主要臨床特征(包括雙側(cè)結(jié)膜炎、口唇黏膜干燥皸裂、皮疹、頸部淋巴結(jié)腫大、肢端硬腫)；嬰兒不明原因發(fā)熱時間大于或等于7 d，實驗室檢查及超聲心動圖檢查支持可確診[4]。

1.2.5貧血診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用2011年WHO發(fā)布的貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)：6～59個月Hb<110 g/L，5～11歲Hb<115 g/L，12～14歲Hb<120 g/L[5]。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 25例KDSS患兒中男10例(40.00%)，女15例(60.00%)；年齡1歲1個月至10歲8個月，平均(4.22±2.55)歲；住院時間6～39 d，平均(13.36±6.49)d。

2.2臨床表現(xiàn) 25例患兒均有發(fā)熱，體溫38.0～41.0 ℃，平均(39.94±0.75)℃，發(fā)熱持續(xù)時間4～13 d，平均(8.08±2.40)d；平均發(fā)熱(5.60±1.33)d后出現(xiàn)休克；出現(xiàn)休克時KD表現(xiàn)不完全者8例(32.00%)，其余均有KD典型表現(xiàn)；19例(76.00%)患兒伴胃腸道癥狀，包括腹痛、嘔吐、腹脹、腹瀉等，根據(jù)臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查診斷為腹膜炎6例，診斷為腸梗阻3例(中毒性腸麻痹2例，壞死性小腸結(jié)腸炎1例)，膽囊炎4例，膽管炎1例，膽囊結(jié)石1例；13例(52.00%)患兒伴神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括嗜睡、頭痛，診斷為無菌性腦膜炎或腦炎7例。見表1、2。

表1 發(fā)熱情況(n=25)

2.3實驗室檢查 25例患兒血培養(yǎng)有1例首次為表皮葡萄球菌，復(fù)查2份血培養(yǎng)均陰性，其余患兒血培養(yǎng)均無細(xì)菌生長。WBC水平除7例正常、1例低至2.76×109L-1外，其余17例(68.00%)均有不同程度增高，最高者達36.11×109L-1，平均WBC(16.50±8.45)×109L-1；24例(96.00%)患兒PMNs增高(>65.00%)，平均PMNs(86.04±8.92)%；21例患兒(84.00%)有貧血表現(xiàn)，Hb最低者為60 g/L，平均(97.24±15.36)g/L；Plt水平增高不明顯，僅3例(12.00%)患兒Plt>300×109L-1，最高者達457×109L-1，4例(16.00%)患兒血小板減少，Plt最低為58×109L-1，平均(192.48±90.32)×109L-1；CRP[(86.28±38.39)mg/dL]、ESR[(56.74±24.51)mm/h]、PCT[(18.57±20.54)ng/mL]均明顯增高，血清ALB[(27.21±5.22)g/L]、Na+[(133.30±2.58)mmol/L]、K+[(3.37±0.62)mmol/L]水平均較低；ALT增高(>50 U/L)16例(64.00%)，平均ALT(78.16±56.76)U/L;TBIL增高(>21 μmol/L)10例(40.00%)；平均AST(49.75±46.00)U/L；BUN[(5.14±2.46)mmol/L]、Scr[(46.44±15.85)μmol/L]均在正常值范圍內(nèi)，尿白細(xì)胞增高10例(40.00%)；cTnI增高(>0.06 μg/L)3例(12.00%)，平均cTnI(0.06±0.09)μg/L；CK-MB[(5.14±2.46)mmol/L]均正常；16例患兒進行BNP檢測，其中9例(56.25%)>500 ng/L；20例患兒檢測Lac水平，>2 mmol/L者6例(30.00%)，平均Lac(1.65±0.59)mmol/L。見表3。

表2 臨床表現(xiàn)(n=25)

表3 實驗室檢查(n=25)

續(xù)表3 實驗室檢查(n=25)

2.4影像學(xué)與心電圖檢查 25例患兒中合并胸腔積液12例(48.00%)，腹腔積液17例(68.00%)，2例患兒進行髖關(guān)節(jié)彩色多普勒超聲檢查，髖關(guān)節(jié)積液1例(50.00%)；25例患兒中心電圖異常17例(68.00%)。見表4。

表4 影像學(xué)與心電圖檢查(n=25)

2.5超聲心動圖檢查 25例患兒中冠脈擴張22例(88.00%)，其中冠脈瘤10例(40.00%)，合并血栓1例(4.00%)；心包積液10例(40.00%)；瓣膜重度反流3例(12.00%)，均為三尖瓣；二尖瓣反流12例(48.00%)，主動脈瓣反流1例(4.00%)；左心室射血分?jǐn)?shù)降低7例(28.00%)，心臟擴大8例(32.00%)。見表5。

表5 超聲心動圖檢查(n=25)

2.6診治及預(yù)后 25例患兒中早期誤診為膿毒性休克或與膿毒性休克無法鑒別12例(48.00%)；25例患兒均使用抗生素，在7 d內(nèi)均使用IVIG聯(lián)合阿司匹林口服治療，第1次給予IVIG時的平均發(fā)熱時間(5.32±3.97)d，在發(fā)熱5 d后使用IVIG治療例數(shù)最多[11例(44.00%)]；14例(56.00%)患兒考慮為IVIG無反應(yīng)性KD，均給予2次IVIG沖擊治療；5例(20.00%)患兒加用激素抗炎；合并冠脈瘤者加用低分子肝素鈣抗凝，其中1例血栓患兒加用華法林；25例患兒均給予液體復(fù)蘇，使用血管活性藥物17例(68.00%)；收入兒童重癥監(jiān)護病房給予生命支持治療6例(24.00%)，其中因呼吸衰竭給予有創(chuàng)呼吸機治療2例，無創(chuàng)呼吸機治療2例；行血液凈化治療3例(12.00%)，其中連續(xù)性腎臟替代治療2例，血漿置換1例；1例(4.00%)患兒因肺炎合并肺部節(jié)段性實變行纖維支氣管鏡治療。25例患兒均順利出院，無死亡病例。見表6。

表6 診治及預(yù)后(n=25)

3 討 論

KDSS是指血流動力學(xué)不穩(wěn)定的KD，病因尚未完全明確。目前認(rèn)為是多因素共同作用的結(jié)果，可能的發(fā)病機制包括KD急性期免疫系統(tǒng)激活導(dǎo)致細(xì)胞因子調(diào)節(jié)異常、毛細(xì)血管持續(xù)滲漏及心臟功能障礙等[6]。此外，超級抗原及熱休克蛋白也可能在KDSS的發(fā)病中具有重要作用[7]。有研究表明，KDSS患病率為1.23%～6.95%[3，6，8]，本研究KDSS患病率僅為0.86%(25/2 893)。

KDSS多發(fā)生在KD急性期早期，本研究結(jié)果顯示，KDSS出現(xiàn)休克的時間為發(fā)熱后(5.60±1.33)d，16.00%的患兒發(fā)熱不足5 d已出現(xiàn)休克，且有32.00%患兒在出現(xiàn)休克時KD臨床癥狀不典型，故KDSS早期診斷較為困難。本研究結(jié)果顯示，KDSS患兒平均年齡(4.22±2.55)歲，無嬰兒期發(fā)病者，<2歲發(fā)病者僅4例。既往也有研究指出，KDSS患兒年齡偏大，可能是由于年齡較大患兒免疫系統(tǒng)發(fā)育相對完善，導(dǎo)致免疫反應(yīng)更為劇烈[3，8-9]；但也有研究表明，<6個月嬰兒也可能為高發(fā)人群[10]。

KDSS可累及各個器官系統(tǒng)而出現(xiàn)呼吸道、消化道、肝臟、腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)受累的臨床癥狀[6]。重癥患兒可出現(xiàn)多器官功能障礙，可能是由于強烈的炎性反應(yīng)影響到臟器血管系統(tǒng)及其血流灌注，而早期血流動力學(xué)障礙又使病情進一步加重，導(dǎo)致器官功能障礙。值得注意的是，大部分KDSS患兒腹部癥狀明顯，甚至出現(xiàn)消化道出血、腸穿孔等[6，9，11]，也有胰腺炎、睪丸炎等罕見并發(fā)癥的文獻報道[12]。本研究結(jié)果顯示，多達76.00%的KDSS患兒出現(xiàn)腹部癥狀，最終診斷為胃腸炎、無菌性腹膜炎、膽囊炎、膽管炎等。腹部癥狀可能與血流動力學(xué)障礙導(dǎo)致腸系膜缺血、免疫介導(dǎo)的血管炎及毛細(xì)血管滲漏所致的腹腔積液相關(guān)[6，13]。

PMNs可評估KD炎癥的嚴(yán)重程度及患兒預(yù)后，也是KD患兒IVIG無反應(yīng)及冠脈損害的獨立危險因素[14]。本研究結(jié)果顯示,25例患兒平均PMNs(86.04±8.92)%。急性期活化的中性粒細(xì)胞起到了觸發(fā)一系列病理過程的作用，最終引起冠脈損害。血小板增多是KD的一種非特異性特征，但有研究表明，2.00%血流動力學(xué)正常的KD患者存在血小板減少[15]。多數(shù)研究結(jié)果顯示KDSS患者Plt較低，如墨西哥一項病例對照研究結(jié)果顯示，KDSS患者中79.00%的患者出現(xiàn)血小板減少[12]，提示合并血小板減少可能是KDSS區(qū)別于KD的一種重要表現(xiàn)[3，9]，是急性心肌梗死和冠脈瘤的危險因素[16]。KDSS患兒血清ALB水平較低，低清蛋白血癥與KD急性期毛細(xì)血管滲漏有關(guān)，可致手足水腫、胸腔積液、腹腔積液、心包積液，甚至全身水腫等，KDSS患兒咽后壁水腫和填塞同樣也有文獻報道，而水腫嚴(yán)重程度與冠脈瘤的發(fā)展具有直接關(guān)系[17-18]。因此，KD合并低清蛋白血癥會顯著增加冠脈損傷發(fā)生率[19]，同時，低清蛋白血癥還是IVIG耐藥的獨立預(yù)測因素[17]。

本研究結(jié)果顯示，88.00%的KDSS患兒合并冠脈擴張，其中40.00%為冠脈瘤，相較于KD，KDSS患兒巨大冠脈瘤發(fā)生率更高，體內(nèi)存在高凝狀態(tài)具有血栓形成傾向[6]。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，40.00%的KDSS患兒心臟超聲檢查提示心包積液，48.00%合并二尖瓣反流，12.00%合并三尖瓣重度反流。KDSS患兒二尖瓣反流和左心室功能障礙過去被廣泛討論[3]；LIN等[20]報道重癥監(jiān)護病房約1/3的 KD患者超聲心動圖出現(xiàn)中度三尖瓣反流，提出瓣膜反流的原因可能是瓣膜炎、心肌炎或乳頭狀肌功能障礙。本研究有28.00%的患兒左心室射血分?jǐn)?shù)降低，16例患兒進行了BNP檢測，其中52.25%存在明顯異常，提示大部分KDSS患兒經(jīng)歷了不同程度的心功能不全。心功能不全首先考慮可能與KD急性期心肌炎癥和缺血相關(guān)，cTnI和CK-MB是心肌損傷的重要指標(biāo)。KIM等[21]發(fā)現(xiàn)，KD急性期患者cTnI水平顯著升高。然而，CHECCHIA等[22]報道KD患者cTnI水平無明顯升高。本研究25例患兒CK-MB均正常，僅12.00%的患兒cTnI水平增高，表明心功能不全可能除與心肌炎、心肌缺血相關(guān)外，還與其他因素，如瓣膜炎、心包積液有關(guān)。

本研究25例KDSS患兒均使用了抗生素，其原因在于KDSS與膿毒性休克臨床表現(xiàn)和發(fā)病機制有類似之處，加之KDSS在臨床少見，臨床醫(yī)師對KDSS認(rèn)識不深，且KDSS患兒中不完全KD比例較高，二者早期鑒別診斷較困難。KDSS患兒一般在積極液體復(fù)蘇和使用血管活性藥物后血壓容易控制，臟器損害較輕，且大部分使用1～2次IVIG沖擊治療后病情明顯好轉(zhuǎn)；而膿毒性休克發(fā)生血壓下降時已為失代償，往往病情已經(jīng)非常危急，伴多器官功能障礙，進展非常迅速，病死率非常高，而IVIG沖擊治療的療效不如KDSS。另外，Lac水平是膿毒性休克的重要診斷和評估指標(biāo)之一[23]，而本研究發(fā)現(xiàn)，KDSS患兒Lac水平增高不明顯，可能因為組織灌注不足和細(xì)胞缺氧時間尚短，經(jīng)積極治療后休克很快糾正。因此，在KDSS診治過程中應(yīng)密切觀察患兒精神狀況、病情進展情況、超聲心動圖變化、應(yīng)用大劑量IVIG后患兒病情恢復(fù)情況及血培養(yǎng)結(jié)果、Lac水平等，有助于早期診斷和治療。

KDSS患兒中IVIG無反應(yīng)發(fā)生率較高，可能與KDSS較強的炎性反應(yīng)相關(guān)，而IVIG無反應(yīng)有可能進一步增加冠脈損害的風(fēng)險[24]，往往需加用激素或其他免疫抑制劑，如環(huán)孢素、甲氨蝶呤等；因細(xì)胞因子調(diào)節(jié)異常在KDSS的發(fā)展中具有關(guān)鍵作用，也有文獻報道對IVIG無反應(yīng)的重癥患兒采用生物制劑，如白細(xì)胞介素-1阻滯劑——阿那白滯素、腫瘤壞死因子α阻滯劑——英夫利昔單抗及血漿置換治療[12，25]。本研究25例患兒均積極使用IVIG，其中14例患兒對首次IVIG無反應(yīng)，進行了2次IVIG治療，5例患兒加用了激素減輕炎性反應(yīng)，3例患兒進行了血液凈化治療，均未使用其他免疫抑制劑及生物制劑。25例患兒均好轉(zhuǎn)出院，無死亡病例。

綜上所述，KDSS是KD中的少見危重癥，其炎性反應(yīng)更劇烈，發(fā)生IVIG無反應(yīng)、冠脈損傷的風(fēng)險更高，但經(jīng)規(guī)范治療后大部分患兒預(yù)后良好，關(guān)鍵在于早期診斷、早期針對原發(fā)病治療，以縮短病程，減少后遺癥；本研究的缺陷為單中心回顧性描述性研究，樣本量小，尚需進行多中心、前瞻性、大樣本對照研究以進一步明確KDSS的臨床特征。