陳小松， 李 帥， 吳佳毅， 黃 歐， 柴維敏， 姚潔潔， 朱 櫻，許 赪， 陳佳藝， 瞿 晴， 費(fèi)曉春， 丁曉毅， 林 琳， 張 男,1i，方 瓊， 何建蓉， 朱 麗， 李亞芬， 陳偉國(guó)， 沈坤煒

（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 a.外科，乳腺疾病診治中心，b.放射科，c.超聲科，d.放療科，e.腫瘤科，f.病理科，g.放射介入科，h.檢驗(yàn)科，i.護(hù)理部，上海 200025；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院護(hù)理學(xué)院，上海 200025）

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，占上海女性惡性腫瘤發(fā)病率的第一位[1]。早期診斷和綜合治療可顯著改善乳腺癌病人的預(yù)后。但我國(guó)女性乳腺癌病人的生存率未見(jiàn)明顯改善，可能與地區(qū)差異、缺乏有效的篩查和規(guī)范化治療有關(guān)[2]。乳腺癌多學(xué)科診治(multi-disciplinary treatment,MDT)模式的開(kāi)展，可進(jìn)一步改善乳腺癌病人的預(yù)后[3-4]。在現(xiàn)代乳腺癌診治模式下，乳腺癌病人的預(yù)后如何，需進(jìn)一步評(píng)估。本研究擬入組2009年至2018年本中心手術(shù)治療的乳腺癌病人，分析臨床病理特征和治療及在不同手術(shù)年份的變化和預(yù)后，為研究和制定臨床診療策略提供基礎(chǔ)。

資料和方法

一、研究資料

回顧性分析我中心接受乳腺癌手術(shù)治療的所有連續(xù)乳腺癌病人。具體數(shù)據(jù)來(lái)源于上海交通大學(xué)乳腺癌數(shù)據(jù)庫(kù)(Shanghai Jiao Tong University Breast Cancer Database,SJTU-BCDB)，包括臨床病理信息、手術(shù)、術(shù)后輔助治療和隨訪信息，并記錄其是否接受新輔助治療。乳腺癌病理分期按照AJCC第8版[5]。

二、分子學(xué)指標(biāo)檢測(cè)和標(biāo)準(zhǔn)

乳腺癌術(shù)后標(biāo)本的雌激素受體 (estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)行免疫組織化學(xué)(immunohistochemical,IHC)檢測(cè)。將ER/PR陽(yáng)性定義為乳腺癌細(xì)胞核染色≥1%。HER2狀態(tài)先根據(jù)IHC結(jié)果判定。對(duì)于2+的病人，進(jìn)一步行熒光原位免疫雜交檢測(cè)明確HER2狀態(tài)，將IHC HER2+3+或熒光原位免疫雜交檢測(cè)陽(yáng)性定義為HER2+。激素受體(hormonal receptor,HR)陽(yáng)性定義為ER或PR陽(yáng)性。HR陰性為ER和PR均陰性。乳腺癌的分子分型按照2013年St.Gallen乳腺癌專(zhuān)家共識(shí)。Luminal A型乳腺癌定義為HR+/HER2-、Ki67＜14%；Luminal B/HER2-型定義 為ER+/HER2-、Ki67≥14%或 PR＜20%；Luminal B/HER2+型為HR+/HER2+；三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)定義為 HR-/HER2-；HER2擴(kuò)增型定義為HR-/HER2+[6]。

三、輔助治療和隨訪

乳腺癌手術(shù)病人根據(jù)手術(shù)方式分為保乳手術(shù)和乳房切除+/-重建手術(shù)；對(duì)于前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node biopsy,SLNB)陽(yáng)性并行腋窩淋巴結(jié)清掃的病人，則定義為腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。從2013年4月開(kāi)始，所有乳腺癌術(shù)后病人均行MDT討論，制定輔助治療方案[7]。乳腺癌病人術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次；術(shù)后3～5年每半年隨訪1次；5年后病人每年隨訪1次。病例數(shù)據(jù)庫(kù)隨訪采用門(mén)診、住院或電話隨訪，每年1次，將末次隨訪或死亡時(shí)間定義為截止時(shí)間。乳腺癌復(fù)發(fā)根據(jù)臨床、影像檢查和(或)病理活檢信息進(jìn)行判斷。完全隨訪定義為病人死亡或2019年4月有隨訪記錄。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。臨床病理和治療信息采用描述性分析，采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切法進(jìn)行比較。采用Kaplan-Meier以及Log-Rank方法進(jìn)行預(yù)后分析。行雙側(cè)檢測(cè)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、乳腺癌臨床病理特征

共8 210例乳腺癌病人入組，其中男44例(0.5%)。乳腺癌手術(shù)例數(shù)從2009年的382例，上升到2018年的1 239例。年齡≤34歲為381例(4.6%)，≥75歲為 584例 (7.1%)；45～54歲為 2 355例(28.7%)，55～64 歲為 2 272 例(27.7%)。 絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的病人分別為3 353例(40.8%)和4 815例(58.6%)。344例 (4.2%)有惡性腫瘤病史，523例(6.4%)有乳腺癌家族史。959例(11.7%)為原位癌，其中導(dǎo)管原位癌844例，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌36例，小葉原位癌38例，實(shí)性乳頭狀癌27例，Paget病14例。在未接受新輔助治療的7 549例病人中，5 379例(71.3%)淋巴結(jié)陰性。5 839例(71.1%)ER陽(yáng)性，4 840例(59.0%)PR陽(yáng)性；1 925例(23.4)HER2陽(yáng)性。 Luminal A 型、Luminal B/HER2-型、Luminal B/HER2+型、HER2擴(kuò)增型和 TNBC分別為 1 826(22.2%)、2 566(31.3%)、880(10.7%)、1 044(12.7%)和918(11.2%)例(見(jiàn)表 1)。

表1 2009年至2018年手術(shù)乳腺癌病人臨床病理特征

二、乳腺癌臨床病理指標(biāo)在不同年份的比例

乳腺癌病理分期在2009年至2018年間未見(jiàn)顯著變化。原位癌(Tis)病人比例占11.7%(8.9%～15.7%)(見(jiàn)圖1A)。在未接受新輔助治療的病人中，淋巴結(jié)陰性(N0)在2009年至2018年期間所占比例為67.0%～73.4%(見(jiàn)圖1B)。在未接受新輔助治療的病人中，0期乳腺癌占12.6%(8.7%～15.3%)；Ⅰ期占 39.3%(38.2%～42.9%)(見(jiàn)圖 1C)。Luminal A型的比例在2009年和2013年高于Luminal B/HER2-型，其余年份均低于Luminal B/HER2-型；HER2擴(kuò)增型的比例在2009年為5.4%外，2010年至 2018年期間為 9.1%～13.5%；TNBC的比例為11.2%(9.4%～15.0%)(見(jiàn)圖 1D)。

圖1 2009年至2018年各年份乳腺癌病人比例

三、乳腺癌各種手術(shù)和全身治療方式在不同年份的比例

共2 377例(29.0%)接受保乳手術(shù)，其比例逐漸升高，從2009年和2010年的16.5%和15.3%，上升到2017年和 2018年的31.2%和34.8%(見(jiàn)圖2A)。 4 149例(52.5%)接受 SLNB，從 2009年的0.6%上升到 2014年至 2018年的61.7%、63.3%、66.7%、68.6%和 69.3%(見(jiàn)圖 2B)。

接受乳腺癌新輔助治療共661例(8.1%)，接受新輔助治療的最高比例為2009年的12.6%，最低比例為2018年的4.4%(見(jiàn)圖2C)。4 739例接受輔助化療，在2009年至2018年期間變化較小，介于55.1%～63.2%。分別有9.0%、24.8%和54.1%的病人接受含蒽環(huán)類(lèi)、紫杉類(lèi)和蒽環(huán)類(lèi)+紫杉類(lèi)藥物的輔助化療。其他化療藥物包括CMF、卡培他濱、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱、卡鉑等。接受輔助化療病人的比例見(jiàn)圖2D。在5 880例HR陽(yáng)性乳腺癌病人中，5 166例(87.9%)接受輔助內(nèi)分泌治療，介于85.0%～91.1%(見(jiàn)圖2E)。在1 925例HER2陽(yáng)性病人中，有1 275例(66.2%)接受抗HER2靶向治療，其比例逐年上升，從2009年的35.1%上升到2018年的83.5%(見(jiàn)圖 2F)。

圖2 2009年至2018年治療方式的比例

四、乳腺癌病人的隨訪和預(yù)后

表2顯示2009年至2018年間每年乳腺癌手術(shù)病人以及無(wú)病生存期(disease free survival，DFS)、總生存期(overall survival，OS)的事件數(shù)。DFS事件有局部區(qū)域復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、對(duì)側(cè)乳腺癌、第二原發(fā)惡性腫瘤和死亡；OS事件指死亡。2009年至2018年手術(shù)治療的8 210例乳腺癌病人均接受完全隨訪，中位隨訪46個(gè)月，共記錄到878例(10.7%)DFS事件和394例(4.8%)OS事件，5年DFS率和OS率分別為87.6%和94.2%，10年DFS率和OS率分別為80.5%和90.7%(見(jiàn)表3、4)。新輔助治療的乳腺癌病人預(yù)后差于未新輔助治療的病人(見(jiàn)圖3A、B)。保乳手術(shù)的病人，5年DFS率和OS率分別為89.6%和96.5%，高于乳房切除病人的86.8%和93.3%；10年的DFS率和OS率分別為83.5%和93.0%，也高于乳房切除病人的78.9%和88.2%(P＜0.001)(見(jiàn)表3、4，圖3C、D)。在未新輔助治療的病人中，不同乳腺癌TNM分期，0期和Ⅰ期病人的5年DFS率分別為94.9%和92.8%，5年OS率分別為98.7%和97.5%；Ⅲ期病人的5年DFS率和OS率分別為 75.5%和 85.6%(見(jiàn)表 3、4，圖 3E、F)。

圖3 2009年至2018年乳腺癌病人的DFS和OS生存曲線

表2 2009年至2018年乳腺癌病人數(shù)量及隨訪

表3 2009年至2018年間手術(shù)乳腺癌病人DFS

表4 2009年至2018年間手術(shù)乳腺癌病人OS

2009年至2014年間，共3 800例乳腺癌手術(shù)治療，中位隨訪時(shí)間為79個(gè)月，分別有625例DFS事件和335例OS事件：5年DFS率和OS率分別為86.9%和 93.1%，10年 DFS率和 OS率分別為79.1%和88.4%(見(jiàn)表5、6)。362例新輔助治療病人的10年OS率為74.1%，低于未新輔助治療病人的 89.8%(P＜0.001)(見(jiàn)表 5、6，圖 4A、B)。 1 002 例保乳手術(shù)病人5年和10年DFS率分別為88.5%和82.5%，高于接受乳房切除病人的86.3%和78.4%(P=0.039)(見(jiàn)表5、圖4C)；5年和10年OS率分別為95.9%和92.4%，也高于乳房切除病人的92.1%和87.1%(P＜0.001)(見(jiàn)表6、圖4D)。對(duì)于未新輔助治療的病人，不同乳腺癌TNM分期，Ⅰ期的5年和10年DFS率分別為92.1%和85.8%(見(jiàn)表5、 圖4E)，5年和 10年OS率分別為 96.8%和 94.0%(見(jiàn)表 6、圖4F)；Ⅲ期的10年DFS率和OS率分別為64.2%和69.8%(見(jiàn)表 5、6，圖 4E、F)。

圖4 2009年至2014年乳腺癌病人的DFS和OS生存曲線

表5 2009年至2014年間手術(shù)乳腺癌病人的DFS

表6 2009年至2014年間手術(shù)乳腺癌病人的OS

討 論

乳腺癌早期診斷和綜合治療可顯著改善預(yù)后。隨著新藥的研發(fā)和治療模式的改變，乳腺癌病人的預(yù)后可進(jìn)一步提高[3]。本研究分析瑞金醫(yī)院2009年至2018年期間手術(shù)治療的8 210例連續(xù)乳腺癌病人，乳腺癌保乳手術(shù)和SLNB手術(shù)比例逐年上升，而新輔助治療和輔助化療比例未見(jiàn)顯著變化。入組的所有乳腺癌病人均接受完全隨訪，其5年DFS率和OS率分別為87.6%和94.2%，其10年DFS率和OS率分別為80.5%和90.7%，提示在現(xiàn)代治療模式下，乳腺癌病人具有非常好的預(yù)后。

乳腺疾病影像學(xué)檢查包括乳房X線攝片、乳腺超聲和MRI檢查，可提高早期乳腺癌的檢出率。本研究乳腺原位癌比例為11.7%(959例)，且2009年至2018年期間未見(jiàn)明顯上升。淋巴結(jié)陰性或0～Ⅰ期病人的比例，在2009年至2018年期間也未見(jiàn)明顯變化。這可能與我國(guó)缺乏完整的乳腺癌篩查計(jì)劃以及較多病人因乳房癥狀就診有關(guān)，致使早期乳腺癌的比例低于歐美國(guó)家[2]。在不同乳腺癌分子分型方面，HER2陽(yáng)性和TNBC分別占23.4%和11.2%，與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致[8]。除2009年HER2陽(yáng)性比例較低外，其余手術(shù)年份未見(jiàn)明顯變化，估計(jì)與ER、PR和HER2的標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)和推廣有關(guān)[9]。

乳腺癌外科手術(shù)從“最大可耐受治療”到“最小有效治療”模式的改變，保乳手術(shù)和SLNB在早期乳腺癌中的應(yīng)用逐漸增多。NSABP B06以及Milan臨床研究證實(shí)乳腺癌保乳手術(shù)的安全性，并在20世紀(jì)90年代逐漸推廣應(yīng)用[10-11]。本中心手術(shù)的乳腺癌病人保乳手術(shù)比例從2009年的16.5%上升到2013年34.8%，并在2013年后趨于穩(wěn)定，維持在30%左右，但低于國(guó)外報(bào)道的50%左右?？赡芘c疾病的早期診斷、教育以及人種、放療的可及性有關(guān)[12]。對(duì)腋窩淋巴結(jié)陰性的乳腺癌病人，NSABP B32臨床研究證實(shí)SLNB可安全替代腋窩淋巴結(jié)清掃[13]。本中心乳腺癌病人的SLNB比例從2009年的0.6%顯著上升到2014年的61.7%，并在之后的2015年至2018年穩(wěn)定在60%～70%，目前已成為淋巴結(jié)陰性乳腺癌病人的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，可降低腋窩淋巴結(jié)清掃導(dǎo)致的上臂水腫、功能障礙等并發(fā)癥的發(fā)生率[14]。

新輔助治療是局部晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，可使腫瘤降期，提高乳腺癌手術(shù)和保乳手術(shù)的機(jī)會(huì)[15]。對(duì)于新輔助治療后有腫瘤殘留的TNBC或HER2陽(yáng)性的乳腺癌病人，使用卡培他濱[16]或赫賽萊T-DM1(恩美曲妥珠單抗)[17]強(qiáng)化治療可進(jìn)一步提高預(yù)后。本研究新輔助治療的病人預(yù)后差于未新輔助治療的病人，與其疾病分期較晚且術(shù)后有殘留的病人較多未強(qiáng)化治療有關(guān)。輔助化療可降低乳腺癌病人的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，在其合適人群選擇上，更多參考常規(guī)的臨床病理指標(biāo)。多基因陣列檢測(cè)可幫助Luminal型/淋巴結(jié)陰性乳腺癌病人輔助化療的選擇[18]。本中心手術(shù)治療乳腺癌病人輔助化療比例在2009年至2018年間未見(jiàn)明顯的變化，可能與乳腺癌術(shù)后病人常規(guī)MDT開(kāi)展以及規(guī)范化治療有關(guān)。紫杉類(lèi)化療藥物可進(jìn)一步降低乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[8]。本中心輔助化療的病人，有78.9%接受含紫杉類(lèi)藥物的輔助化療。對(duì)于HER2陽(yáng)性乳腺癌，抗HER2靶向治療是標(biāo)準(zhǔn)治療方案。隨著醫(yī)保的覆蓋以及藥物價(jià)格的下調(diào)，靶向治療的病人比例顯著提高。但對(duì)于小腫瘤或老年HER2陽(yáng)性乳腺癌，抗HER2靶向治療尚存爭(zhēng)議。

本研究納入2009年至2018年間手術(shù)的8 210例連續(xù)乳腺癌病人，均完成完全隨訪，中位隨訪46個(gè)月，5年和10年OS率分別為94.2%和90.7%。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院報(bào)道2003年至2017年間3.5萬(wàn)例乳腺癌手術(shù)病人，中位隨訪4.6年，完全隨訪率為 76.5%，5年和 10年 OS率分別為 92.5%和83.0%[19]。兩者預(yù)后不同可能與病人人群、完全隨訪率和隨訪時(shí)間有關(guān)。本中心報(bào)道的乳腺癌病人5年OS率為94.2%，高于中國(guó)國(guó)內(nèi)的83.2%[20]和美國(guó)的90.2%[21]平均水平，其原因可能與本中心常規(guī)開(kāi)展MDT討論制定輔助治療方案、規(guī)范化治療以及術(shù)后乳腺癌病人專(zhuān)科全程管理有關(guān)。

本研究是基于大型綜合醫(yī)院?jiǎn)沃行?、連續(xù)手術(shù)病例的乳腺癌診治和預(yù)后分析。入組的乳腺癌病人均進(jìn)行完全隨訪，較系統(tǒng)地展示乳腺癌病人的現(xiàn)代治療模式以及在不同手術(shù)年份的變化。對(duì)于接受MDT、規(guī)范化治療和全程管理的乳腺癌病人，5年和10年OS率高達(dá)94.2%和90.7%。本研究也存在不足，連續(xù)入組的8 210例乳腺癌病人中位隨訪時(shí)間較短。但對(duì)于2009年至2014年間手術(shù)的乳腺癌病人，中位隨訪時(shí)間為79個(gè)月，5年和10年OS率分別為93.1%和88.4%，可能與治療方案的改變(靶向抗HER2藥物[22]或卵巢功能抑制[23]的應(yīng)用)或隨訪時(shí)間延長(zhǎng)觀察到較多非乳腺癌死亡有關(guān)[24]。

本研究系統(tǒng)分析基于大型綜合醫(yī)院?jiǎn)沃行娜橄侔┎∪说?0年診療數(shù)據(jù)和變化，發(fā)現(xiàn)乳腺癌保乳手術(shù)和SLNB比例顯著上升。在現(xiàn)代乳腺癌治療模式下，乳腺癌病人的5年OS率達(dá)到93%以上。MDT、規(guī)范化治療和全程管理，可指導(dǎo)今后乳腺癌臨床診療策略的制定和臨床研究的開(kāi)展。