呂田潤 綜述 李富宇 審校

（四川大學華西醫(yī)院膽道外科，四川 成都 610041）

膽囊癌是消化系統(tǒng)第5大惡性腫瘤，膽道系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，占膽道惡性腫瘤的80%～95%[1]，世界范圍發(fā)病率約2/100 000[2]。隨著全世界范圍膽囊結(jié)石發(fā)病率的攀升，膽囊癌的發(fā)病率隨之增加。由于早期缺乏特異性癥狀，部分病例發(fā)現(xiàn)已處于晚期。據(jù)報道，膽囊癌病人5年生存率不到5%[3]。根治性切除是唯一可能治愈膽囊癌的方法[4]。在達到R0切除的前提下，病人5年生存率為21%～69%，而對于無法根治性手術(shù)的病人，5年生存率幾乎為0[1]。對于Tis和T1a期的膽囊癌病人，腹腔鏡膽囊切除術(shù)可達到根治性切除效果，術(shù)后5年生存率可達100%[5]。對T1b以及更晚期的膽囊癌病人，根治性切除術(shù)通常需行膽囊切除、肝部分切除及局部淋巴結(jié)清掃，必要時聯(lián)合肝外膽管切除，甚至行肝膽胰聯(lián)合切除及血管的切除與重建[6]。

近年，隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展、手術(shù)技術(shù)的提高以及經(jīng)驗的積累，微創(chuàng)手術(shù)在越來越多的腫瘤根治中驗證其優(yōu)越性，逐漸成為重要的常規(guī)術(shù)式之一。但微創(chuàng)手術(shù)在膽囊癌中的應用開展較晚，明顯落后于胃腸、肝臟和胰腺腫瘤，其原因在于早期膽囊癌腹腔鏡手術(shù)效果令人悲觀，較高的切口部位復發(fā)轉(zhuǎn)移率，氣腹建立所致腹腔內(nèi)廣泛播散的疑問，相對較難達到開腹根治水平的R0切除，使膽囊癌微創(chuàng)根治術(shù)一直處于探索階段，未得到廣泛應用。筆者就腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)以及機器人膽囊癌根治術(shù)的現(xiàn)狀分析相關結(jié)果，對未來膽囊癌治療能否邁入微創(chuàng)時代進行討論。

腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)所面臨的爭議

理論上，微創(chuàng)手術(shù)為手術(shù)醫(yī)師提供放大的更清晰視野，使外科醫(yī)師在操作中更精準地分離、切除腫瘤，手術(shù)更精準和精細，同時小切口可減少內(nèi)臟器官的暴露，降低術(shù)后感染和相關并發(fā)癥發(fā)生率。同時，極大地降低人體應激反應，促進早期下床活動、恢復胃腸蠕動，從而縮短住院時間以及避免臥床相關并發(fā)癥的發(fā)生[7-8]。然而，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)的最新指南[9]僅肯定腹腔鏡探查的價值，對于腹腔鏡膽囊癌根治依然未明確表明其意義與價值。我國中華醫(yī)學會膽囊癌診斷與治療最新指南指出，對于腹腔鏡探查明確診斷的T3～4期膽囊癌病人不推薦行腹腔鏡根治術(shù)[10]。目前，腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)面臨以下爭議：①腹腔鏡膽囊癌根治是否可達到開腹根治的效果；②切口部位復發(fā)轉(zhuǎn)移以及氣腹建立所導致的“煙囪效應”是否會阻礙腹腔鏡手術(shù)的開展。

腹腔鏡膽囊癌根治技術(shù)的可行性

由于膽囊癌毗鄰肝臟，且膽囊本身缺乏黏膜下層，因此膽囊癌容易發(fā)生肝臟侵犯。對于Tis以及T1a期膽囊癌，單純膽囊切除術(shù)可取得滿意療效[5,11]，T1b、T2以及更晚期膽囊癌，需聯(lián)合肝臟局部或更大范圍切除。

目前已有較多研究從手術(shù)的安全性與可行性方面對腹腔鏡肝切除與開腹肝切除進行對比。Liu等[12]研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡肝臟切除相較于開腹手術(shù)中出血量較少(P＜0.05)、術(shù)后并發(fā)癥較少(P＜0.05)、術(shù)后住院時間較短(P＜0.05)，R0 切除率(P=0.27)以及肝臟切緣陰性率方面(P=0.42)差異無統(tǒng)計學意義。該研究共274例腹腔鏡肝切除，著重研究腹腔鏡行解剖位置較復雜的Ⅰ、Ⅳa、Ⅶ、Ⅷ段肝切除。最終研究結(jié)果表明，腹腔鏡肝切除可取得與開腹肝切除同等效果。Wei等[13]研究384例行腹腔鏡肝切除病人，就腹腔鏡肝切除在肝內(nèi)膽管癌根治中的應用與常規(guī)開腹手術(shù)比較。對比開腹組，腹腔鏡組R0切除率較高(P=0.008)，但腹腔鏡組行大范圍肝切除病人比例較低 (P＜0.000 1)，所切除的腫瘤標本體積較小(P=0.007)，腹腔鏡與開腹組術(shù)后并發(fā)癥以及術(shù)后遠期生存差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。以上研究結(jié)果表明，腹腔鏡肝切除目前在技術(shù)上已趨于成熟，可達到與開腹肝切除相同的根治性切除效果。此外，對于解剖位置較復雜的Ⅰ、Ⅳa、Ⅶ、Ⅷ段肝臟，腹腔鏡切除同樣安全、可行?；诖耍骨荤R膽囊癌根治術(shù)中所涉及的肝切除技術(shù)是成熟的，不會阻礙腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)的開展。然而，目前絕大多數(shù)研究報道主要為肝臟楔形切除以及Ⅳa+Ⅴ段切除，僅少數(shù)研究報道T3期病人成功行大范圍肝臟切除[14-15]。

此外，腹腔鏡手術(shù)中淋巴結(jié)清掃數(shù)目以及R0切除水平同樣是衡量能否達到開腹根治性切除標準的關鍵因素。美國癌癥聯(lián)合委員會 (American Joint Committee on Cancer，AJCC)最新指南要求對于T1b及更晚期的膽囊癌病人，術(shù)中至少應清掃6枚淋巴結(jié)[16]。Hamad等[17]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡組(873例)與開腹組(1 141例)在術(shù)中至少清掃6枚淋巴結(jié)的病人占比差異無統(tǒng)計學意義 (25.4%比29.3%，P=0.1)，其他研究也證實腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)與開腹膽囊癌根治術(shù)可獲得相似的淋巴結(jié)清掃效果[15,18-22]。以上研究為腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)中在淋巴結(jié)清掃的可行性提供支持，并隨經(jīng)驗積累及技術(shù)操作規(guī)范，腹腔鏡淋巴結(jié)清掃可達到同樣或接近開腹根治性切除的效果。關于腹腔鏡根治術(shù)R0切除率，Hamad等[17]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡組R0切除率顯著高于開腹組(83.5%比79.4%，P＜0.001)。該結(jié)果與其他研究結(jié)果類似，進一步驗證腹腔鏡膽囊癌根治達到開腹根治R0切除的同樣效果[15,19,21,23-25]。此外，腹腔鏡膽囊癌根治中所涉及的膽管切除、膽腸吻合技術(shù)，已有較大宗的研究證明其在腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)中的常規(guī)應用[26]。腹腔鏡膽囊癌根治開展所需的技術(shù)趨于成熟。綜觀研究發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)病人為T1、T2及部分T3早期。因此，腹腔鏡膽囊癌根治在≤T2期和少部分T3早期可達到開腹手術(shù)的標準。T4期目前不適合微創(chuàng)治療，腹腔鏡膽囊癌根治能否達到開腹手術(shù)的標準需積累經(jīng)驗，以及病例對照研究，甚至隨機對照研究來進一步驗證。而且，T4期開腹根治也有一定爭議。

切口部位復發(fā)轉(zhuǎn)移及“煙囪效應”

1978年，D?br?nte等[27]首次報道腹腔鏡治療卵巢癌后發(fā)生切口部位復發(fā)的病例。此后關于腹腔鏡相關的切口部位復發(fā)轉(zhuǎn)移報道逐漸增多。有研究認為，切口部位復發(fā)轉(zhuǎn)移的主要可能機制有免疫反應、氣腹的建立、切口污染以及手術(shù)方式的影響[28]。最早關于腹腔鏡膽囊癌根治的研究報道47%切口部位復發(fā)率[29]。然而隨著手術(shù)技術(shù)設備的發(fā)展、微創(chuàng)手術(shù)經(jīng)驗的積累以及手術(shù)操作的逐步規(guī)范，2000年至2014年，切口部位轉(zhuǎn)移復發(fā)率下降到10%。相比而言，開腹手術(shù)組的切口復發(fā)轉(zhuǎn)移率7%，差異并不明顯[30]。對早期報道高切口部位復發(fā)率原因進行分析。結(jié)果提示，早期高切口復發(fā)率及腹腔轉(zhuǎn)移率主要與腹腔鏡術(shù)中膽囊破裂、膽汁流出有關，而與采用的手術(shù)方式無關。開腹手術(shù)技術(shù)不規(guī)范，同樣可造成膽囊破裂以及術(shù)后切口和腹腔轉(zhuǎn)移。目前已有研究證明，術(shù)中膽囊破裂是術(shù)后切口部位復發(fā)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，切口部位播散轉(zhuǎn)移率在膽囊破裂的情況下較無膽囊破裂增加2倍多[31]?；仡櫺院颓罢靶匝芯勘砻鳎A防性切除切口組織無預防價值[32-33]。因此，預防術(shù)中膽囊破裂是降低術(shù)后復發(fā)率及提高術(shù)后生存率的關鍵。許多研究者建議術(shù)中謹慎、規(guī)范操作以免膽囊破裂，并常規(guī)用取物袋提取標本，以免切口部位轉(zhuǎn)移和降低膽汁流出所導致的腹腔轉(zhuǎn)移發(fā)生率。Jang等[25]對55例T2期病人行腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)。術(shù)后結(jié)果顯示，在中位隨訪35.2個月內(nèi)無切口部位復發(fā)轉(zhuǎn)移。關于“煙囪效應”，目前無確鑿證據(jù)表明氣腹可增加腹腔種植轉(zhuǎn)移率。任何腹腔鏡腫瘤手術(shù)均有CO2的“煙囪效應”。同樣具有腹膜轉(zhuǎn)移特性的卵巢癌、胰體尾癌腹腔鏡手術(shù)研究均未證實，“煙囪效應”增加腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移率。目前，切口部位的復發(fā)轉(zhuǎn)移以及“煙囪效應”所致腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移是否真正可排除，尚缺乏針對性大型對照研究來進一步證明。

腹腔鏡膽囊癌根治研究結(jié)果分析

因早期較高的切口部位復發(fā)轉(zhuǎn)移率，以及建立氣腹而導致腹腔內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移，腹腔鏡膽囊癌根治一直被認為是膽囊癌治療的禁忌證。因此，較其他消化道惡性腫瘤，腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)起步晚、發(fā)展緩慢。近年，隨著腹腔鏡手術(shù)在肝臟、結(jié)腸直腸惡性腫瘤的成功應用，以及腹腔鏡胰十二指腸的常規(guī)開展，越來越多應用于腹腔鏡膽囊癌根治。

總體來講，關于腹腔鏡膽囊癌根治的研究在逐漸增加，但與其他腫瘤的相關研究相比，尚不足以形成指導性結(jié)論。對PubMed、the Cochrane Library以及EMBASE等數(shù)據(jù)庫進行檢索，一共檢索到6篇樣本例數(shù)較多、病理分期較晚的腹腔鏡膽囊癌根治文獻[15,19,21,23-25]。共403例病人行腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)，T1～2期 235 例，T3期 168 例，無 T4期病例的報道。

膽囊癌腹腔鏡根治術(shù)療效分析，Agarwal等[23]在2015年發(fā)表第1篇樣本量較多、病理分期較全面的研究。共24例病人接受腹腔鏡膽囊根治術(shù)，其中，AJCCⅠ期3例，Ⅱ期10例，Ⅲ期11例。另46例行開腹膽囊癌根治術(shù)。所有病人均R0切除。腹腔鏡組的中位手術(shù)時間(270 min比240 min)和出血量(200 mL比275 mL)與開腹組差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。然而，在術(shù)后并發(fā)癥(12.5%比17.4%)、TNM分期(AJCCⅠ期3例比5例，Ⅱ期 10例比10例，Ⅲ期 11例比31例)、中位淋巴結(jié)清掃數(shù)(10枚比11枚)和術(shù)后住院時間(5 d比5 d)方面，兩組差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，兩組均無圍術(shù)期死亡病例。中位隨訪時間為18個月(6～34個月)，腹腔鏡組1例和開腹組3例復發(fā)，無一例切口部位復發(fā)轉(zhuǎn)移。隨訪兩組術(shù)后總生存率差異無統(tǒng)計學意義(96%比93%，P＞0.05)。同年，Itano等[24]也報道30例T2期腹腔鏡與開腹根治的膽囊癌病人，其中腹腔鏡組16例，開腹組14例。所有病人術(shù)后病理檢查均證實達到R0切除。腹腔鏡組和開腹組在術(shù)后并發(fā)癥 (1例比3例)、淋巴結(jié)清掃數(shù) (12.6枚比10.2枚)和平均手術(shù)時間(309 min比324 min)方面差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。然而，腹腔鏡組的平均出血量(104 mL比584 mL)和術(shù)后住院時間(9.1 d比21.6 d)顯著低于開腹組(P＜0.05)。腹腔鏡組無中轉(zhuǎn)開腹，無圍術(shù)期死亡。平均隨訪37個月，開腹組4例復發(fā)，而腹腔鏡組無復發(fā)。兩組的總生存期和無病生存期差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。以上兩項研究早期病例數(shù)相對較多，表明腹腔鏡膽囊癌對于T1、T2及部分T3期病人，可達到開腹根治相似的效果。腹腔鏡組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生普遍較少，恢復較快。2019年，F(xiàn)eng等[19]再次得到相似結(jié)論。研究41例腹腔鏡膽囊癌根治病人(T119例，T214例，T38例)，61例開腹病人 (T113例，T232例，T316例)。無術(shù)中中轉(zhuǎn)開腹。發(fā)現(xiàn)開腹組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人(26例比 7 例)、術(shù)后住院時間[(11±5)d 比(5±3)d]、較晚 T 分期所占比例明顯高于腹腔鏡組(P＜0.05)。然而,在術(shù)中出血量[(358±390)mL 比(386±391)mL]，手術(shù)時間[(137±92)min比(168±51)min]，淋巴結(jié)清掃數(shù)[(5±3)枚比(5±3)枚]，R0切除率(80.5%比77.0%)，術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥病人(3例比6例)以及術(shù)后遠期生存方面，腹腔鏡組與開腹組差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。中位隨訪時間為 12(2～93)個月，腹腔鏡組12例和開腹組10例發(fā)生復發(fā)轉(zhuǎn)移。開腹組與腹腔鏡組中各2例(P=1.00)發(fā)生切口部位復發(fā)轉(zhuǎn)移。兩組術(shù)后5年生存率差異無統(tǒng)計學意義(51.9%比55.7%，P＞0.05)。以上研究表明對于Tis～T2期的膽囊癌病人，腹腔鏡手術(shù)可達到開腹手術(shù)的遠期效果，并不增加切口部位復發(fā)轉(zhuǎn)移的風險。此外，腹腔鏡組與開腹組相比，術(shù)后康復較快、并發(fā)癥發(fā)生較少。

Jang等[24]研究膽囊癌腹腔鏡根治術(shù)療效，結(jié)果顯示，腹腔鏡(55例)與開腹(44例)根治手術(shù)的T2期病人，其手術(shù)時間[(231.0±95.2)min 比(252.5±76.1)min]，術(shù)中出血量[(225.1±328.6)mL 比 (310.5±260.9)mL]， 淋巴結(jié)清掃數(shù)[(7.6±3.4)枚比(9.9±6.8)枚]，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生例數(shù)(7 例比6例)以及5年總生存率(73.1%比65.7%)方面差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。然而，開腹組的術(shù)后住院時間更長[(9.5±4.8)d 比(5.8±5.3)d，P＜0.001]。 中位隨訪 35.2(3～139)個月，腹腔鏡組無一例復發(fā)。腹腔鏡組與開腹組T2N0或T2N1期病人，術(shù)后總生存率差異無統(tǒng)計學意義 (T2N0：P=0.09；T2N1：P=0.58)。該研究表明，T2期膽囊癌病人腹腔鏡根治完全等同或接近開腹根治的效果。

Dou等[15]研究32例(Tis～T2期 16例，T3、T4期 16例)腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)和31例(Tis～T2期9例，T3、T4期22例)開腹膽囊癌根治術(shù)。1例腹腔鏡病人因嚴重術(shù)中出血中轉(zhuǎn)開腹。與開腹組相比，腹腔鏡組術(shù)后住院時間較短 [(11.03±0.99)d 比 (14.35±1.11)d，P=0.028]， 術(shù)中出血量較少[(267.20±47.07)mL 比 (502.60±69.70)mL，P=0.007]。 在手術(shù)時間[(252.40±22.46)min 比(281.90±16.32)min]，淋巴結(jié)清掃數(shù)[(7.50±0.49)枚比(8.16±0.65)枚]，膽管切緣陽性率(9.4%比25.8%)，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率(33.3% 比 39.1%)和1年總生存率 (72.91%比47.82%)，差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05)。兩組均無圍術(shù)期死亡病例。該研究再次表明，對于T1、T2及部分T3期病人，腹腔鏡膽囊癌根治可達到開腹相似的效果和相似的術(shù)后近期生存率。

對膽囊癌療效分析如下。2020，年AlMasri等[21]根據(jù)美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫(National Cancer Data Base，NCDB)發(fā)表迄今為止最大宗的腹腔鏡膽囊癌根治研究的報道。680例膽囊癌根治病人包括235例腹腔鏡根治，其中AJCCⅠ期24例，Ⅱ期78例，Ⅲ期133例；445例開腹根治，其中AJCCⅠ期29例，Ⅱ期114例，Ⅲ期302例。該研究AJCCⅢ期的病人(133例)也最多。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，開腹組淋巴結(jié)清掃數(shù) [(6.7±13.5)枚比(6.5±14.6)枚，P=0.914]，R0 切除率(80%比 84%，P=0.278)，術(shù)后 30 d內(nèi)(P=0.966)以及 90 d內(nèi)死亡率(P=0.271)與開腹組差異無統(tǒng)計學意義。然而腹腔鏡組中位生存期顯著高于開腹組(39個月比26個月，P=0.048)。上述諸多研究結(jié)果都表明，腹腔鏡的圍術(shù)期療效和遠期療效并不遜于開腹，但對于較晚期的T3、T4期病人，腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)需在特別篩選的病人中開展。

以上研究表明，對于T1、T2以及部分T3期病人，初次腹腔鏡膽囊癌根治可達到或接近開腹根治的效果。此外，腹腔鏡組術(shù)后普遍恢復較快，并發(fā)癥發(fā)生率較低。但不可否認，對于T3及T4期病人，腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)效果以及術(shù)后遠期療效仍有待廣泛商討，及較大型的病例對照研究進一步驗證。因此，筆者建議腹腔鏡膽囊癌根治目前應局限于T1、T2期，并在腹腔鏡手術(shù)經(jīng)驗豐富的醫(yī)學中心嘗試性開展，重點探討和規(guī)范手術(shù)流程、優(yōu)化手術(shù)步驟，并進行遠期療效對比。

機器人輔助膽囊癌根治術(shù)

自從達·芬奇機器人問世以來，有機器人輔助的膽囊癌根治術(shù)(robotic radical cholecystectomy，RRC)的研究報道。與傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)比，機器人輔助手術(shù)可提供三維影像。此外，對于外科醫(yī)師有很多優(yōu)點，如提高手術(shù)的靈活性、消除生理性震顫以及高度精準的手術(shù)[34-35]。

筆者共檢索到6篇機器人膽囊癌根治的文獻[36～41]。73例病人RRC，其中53例(72.6%)術(shù)前膽囊癌，20例(27.4%)意外膽囊癌。有46例肝切除 (63.0%)，62例淋巴結(jié)切除(84.9%)。手術(shù)時間、術(shù)中出血量和術(shù)后住院時間分別為95～710 min、10～700 mL 和 2～12 d。 共 7 例(11.9%)發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥，其中4例(6.8%)輕度，3例(5.1%)重度。4項研究報道R0切除率，平均96.8%(81.8%～100%)。值得注意的是，2項研究接近100%的R0切除率，而另一項研究達到81.8%。有4項研究報道腫瘤病人病理分期，所有病人均為T3期，無T4期。無圍術(shù)期死亡病人。

最大宗的對比性研究納入27例 (Tis～T15例，T218例，T34例)行RRC的病人，并匹配70例行開腹膽囊癌根治術(shù)[40]。機器人組27例(100%)全部R0切除，開腹組67例(95.7%)R0切除。機器人組4例(14.8%)轉(zhuǎn)為開腹手術(shù)。與開腹組相比，機器人組的中位手術(shù)時間較長(295 min比200 min,P＜0.001)，中位術(shù)中出血量(200 ml比 600 mL)、術(shù)后住院時間(4 d比5 d)和發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥病人(1例 比 15例)少于開腹組(P＜0.05)。兩組病人中位淋巴結(jié)清掃數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(10枚比9枚，P=0.408)。中位隨訪時間9(1～46)個月，機器人組25例生存。術(shù)后機器人組2例復發(fā)，開腹組12例復發(fā)。顯示機器人膽囊癌根治術(shù)安全、可行，至少近期與開腹組相似效果。

綜上所述，對于腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)，在T1、T2及部分T3期早期病人中相對容易達到開腹手術(shù)的解剖學標準，在快速術(shù)后康復的同時，術(shù)后遠期療效與開腹手術(shù)接近，展現(xiàn)較好前景。就機器人膽囊癌根治術(shù)而言，盡管已展現(xiàn)一定的應用前景，但考慮到目前尚缺乏大宗研究的報道論證，尚無法得出結(jié)論。