司安鋒, 雷正清, 楊平華, 江 濤, 王 軒, 程張軍
(1.中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 a.腫瘤科,b.普通外科,江蘇 南京 210002;2.東南大學附屬中大醫(yī)院肝膽胰中心,江蘇 南京 210009;3.海軍軍醫(yī)大學東方肝膽外科醫(yī)院肝外六科,上海 200433)
肝內膽管癌 (intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)占原發(fā)性肝臟惡性腫瘤的10%~15%,僅次于肝細胞癌[1]。手術治療是目前唯一可能治愈的方法。ICC術后復發(fā)率極高,長期預后仍極差[2]。尋找有效的術后治療方法,降低ICC術后復發(fā)率和改善總體生存是當前研究的熱點。然而,目前尚無公認的ICC術后治療方法[3]。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE) 可使具有高危因素的ICC病人獲益,如腫瘤直徑>5 cm、TNM分期較晚和血清γ谷氨酰轉移酶水平升高的病人[4-8]。Li等[9]研究發(fā)現(xiàn),術后TACE僅使估計預后較差的高危病人獲益。另一項研究顯示,TACE只能改善中危亞組病人的總體生存[10]。因此,ICC術后輔助TACE治療的潛在獲益病人群仍需進一步研究。
腫瘤大小被廣泛認為是影響ICC病人術后復發(fā)和死亡的高危因素。對于腫瘤直徑≥10 cm的巨塊型ICC病人,術后TACE對術后復發(fā)和生存的影響尚缺乏相關研究。本研究主要探討術后TACE治療巨塊型ICC病人的有效性,篩選術后TACE可能的獲益病人。
回顧性分析2009年1月至2013年12月在中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院、東南大學附屬中大醫(yī)院和海軍軍醫(yī)大學東方肝膽外科醫(yī)院手術治療巨塊型ICC病人的臨床病理資料。本研究得到3家醫(yī)院倫理委員會的批準,病人及家屬均簽署知情同意書。
本研究病人包括如下:①病理檢查為ICC;②腫瘤最大徑≥10 cm;③無其他惡性腫瘤史;④無術前抗腫瘤治療;⑤R0切除;⑥無輔助化療或放療;⑦無嚴重門靜脈高壓癥;⑧TACE治療時影像學檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā);⑨ Child-Pugh A或B級。不包括如下:①臨床資料不完整或術后1年內失訪;②病理證實的局部侵犯,淋巴結轉移和遠處轉移;③術后90 d內死亡。本研究共125例,其中男73例,女52例。
肝切除術后2個月內,病人肝功能恢復后,對整個剩余肝臟進行TACE治療,并根據(jù)病人體表面積和肝功能來決定注射藥物的種類和數(shù)量 (碘油、氟尿嘧啶、羥基喜樹堿和表柔比星等)[9]。對病人肝功能、身體狀況及病人意愿等綜合評估后,決定是否行術后TACE治療。
所有病人術后均常規(guī)隨訪,術后開始2年每2~3個月隨訪1次,2年后每3~6個月隨訪1次。每次就診時檢測腫瘤標志物、肝功能和腹部超聲檢查。腹部增強CT和(或)MRI、胸部平片或非增強CT檢查每6個月1次。存在可疑腫瘤復發(fā)時,上述檢查均提前進行,必要時行核素影像學或PET-CT檢查。對證實腫瘤復發(fā)或轉移者,給予再次手術切除、消融、放療、TACE、化療或中醫(yī)治療等,或聯(lián)合治療,根據(jù)病情調整治療方案。
分析本研究ICC病人生存率和復發(fā)率。生存時間是病人手術日期至病人死亡日期或最后1次隨訪日的時間間隔。復發(fā)時間是手術后復發(fā)的時間間隔。本研究截止日期是2019年5月10日。
采用SPSS 22軟件進行統(tǒng)計學分析。分類變量比較使用χ2檢驗或連續(xù)性校正檢驗 (總膽紅素、分化差),連續(xù)變量比較使用t檢驗或Mann-Whitney U檢驗(腫瘤直徑)。采用Kaplan-Meier法估計病人術后復發(fā)率和生存率。采用Log-Rank檢驗進行組間比較。采用Cox回歸模型分析影響病人術后復發(fā)和生存的獨立危險因素。傾向評分配對(納入所有變量)用于降低組間差異。兩組病人間1∶1匹配使用最近鄰匹配方法(為傾向性評分配對),且標準偏差范圍≤0.2[11]。所有P值均為雙側,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
125例巨塊型ICC病人中,35例術后TACE治療(TACE組),90例病人術后未行TACE治療(非TACE組)。與非TACE組比較,TACE組病人血管侵犯率較高(31.4%比15.6%,P=0.046),TNM Ⅱ 期比例較高(68.6% 比44.4%,P=0.015)。其他變量差異無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)(見表1)。
表1 兩組臨床病理特征[n(%)]
本研究中位隨訪時間為78.4個月。截至隨訪日期104例(83.2%)死亡,8例(6.4%)伴復發(fā)生存,13例 (10.4%)無復發(fā)生存。中位復發(fā)時間為8.7(6.2~11.1)個月,術后1年、3年和5年復發(fā)率分別為56.8%、84.8%和88.0%。中位生存時間為22.9(16.7~29.1)個月,術后1年、3年和5年生存率分別為70.4%、34.4%和20.8%。
本研究TACE組和非TACE組的中位復發(fā)時間分別為 12.3(5.6~19.0)個月和 8.3(5.2~11.3)個月。TACE組和非TACE組的術后1年、3年和5年復發(fā)率分別為 48.6%、85.7%、85.7%和 60.0%、84.4%、84.4%,兩組術后復發(fā)率相似(P=0.487)(見圖1A)。TACE組和非TACE組的中位生存時間分別為 28.6(19.9~37.3)個月和 19.3(10.9~27.8)個月。兩組病人術后1年、3年和5年生存率分別為88.6%、37.1%、22.9%和 63.3%、33.3%、20.0%,差異無統(tǒng)計學意義(P=0.426)(見圖1B)。
圖1 兩組預后比較
單因素Cox回歸分析篩選出影響術后生存的危險因素,有統(tǒng)計學意義的變量納入多因素Cox回歸分析。多因素分析顯示,腫瘤多發(fā)、血管侵犯和癌胚抗原≥5 μg/L是影響生存的獨立危險因素(見表2)。
表2 術后生存的單因素、多因素Cox回歸分析
單因素Cox回歸分析篩選出影響術后復發(fā)的危險因素,有統(tǒng)計學意義的變量納入多因素Cox回歸分析。多因素分析顯示,腫瘤多發(fā)和血管侵犯是影響術后復發(fā)的獨立危險因素(見表3)。
表3 術后復發(fā)的單因素、多因素Cox回歸分析
1∶1傾向性評分配對后,每組各33例。兩組間所有變量差異均無統(tǒng)計學意義(見表4)。
表4 傾向性評分配對后兩組的臨床病理特征比較[n(%)]
傾向性評分配對后,TACE組中位復發(fā)時間為13.2(4.5~21.8)個月,非TACE組中位復發(fā)時間為8.3(5.3~11.2)個月。TACE組和非TACE組病人術后1年、3年和5年復發(fā)率分別為45.5%、84.8%、84.8%和 69.7%、90.9%、97.0%(P=0.114)(見圖 2A)。TACE組中位生存時間為28.6(20.1~37.0)個月,非TACE組中位生存時間為19.2(8.4~30.1)個月。兩組術后 1年、3年和5年生存率分別為 87.9%、36.4%、24.2%和 63.6%、27.3%、12.1%,差異無統(tǒng)計學意義(P=0.197)(見圖2B)。
圖2 兩組傾向性評分匹配后預后比較
根據(jù)第8版TNM分期,125例病人進一步分為兩個亞組,分別為TNMⅠ期(61例)和TNMⅡ期(64例)。TNMⅠ期病人中,TACE組(11例)和非TACE組(50例)在術后復發(fā)率和生存率差異無統(tǒng)計學意義 (P值分別為0.543和0.620)(見圖3A、B)。TNMⅡ期病人中,TACE組(24例)預后顯著優(yōu)于非TACE組(40例)。TACE組術后1年、3年和5年復發(fā)率分別為58.3%、91.7%和91.7%,而非TACE組術后 1年、3年和5年復發(fā)率分別為87.5%、95.0%和 97.5%(P=0.022)(見圖 3C)。TACE組的術后1年、3年和5年生存率分別為91.7%、29.2%、12.5%,顯著高于非 TACE組的40.0%、10.0%和 2.5%(P=0.002)(見圖 3D)。 將TACE、腫瘤多發(fā)、血管侵犯和癌胚抗原≥5 μg/L等變量納入Cox回歸分析,在矯正其他變量后,TACE仍是顯著影響腫瘤復發(fā) (風險比:0.564,95%CI:0.327~0.974,P=0.040)和生存(風險比:0.449,95%CI:0.259~0.777,P=0.004)的危險因素。
圖3 兩組TNM分期預后比較
ICC病人無特異臨床癥狀,大多數(shù)在發(fā)現(xiàn)腫瘤時已處于進展期[12]。近年,由于手術技術的改進和圍術期管理的進步,大范圍肝切除已廣泛開展。Spolverato等[13]研究發(fā)現(xiàn),對于腫瘤體積較大或多發(fā)的ICC病人,手術仍安全、有效,較大腫瘤不再是手術禁忌證。Hyder等[14]研究發(fā)現(xiàn),腫瘤直徑<7 cm時,腫瘤直徑對預后的影響呈線性相關,然而當腫瘤直徑≥7 cm時,其對預后的影響基本保持不變。Sapisochin等[15]根據(jù)腫瘤直徑將病人分為<2 cm組、2~3 cm組和>3 cm組。研究發(fā)現(xiàn)隨著腫瘤直徑的增大,預后也逐漸變差。此研究結果顯示,對于巨塊型ICC,即使獲得R0切除,術后5年復發(fā)率仍高達88%,導致5年生存率僅20.8%。因此,有效降低巨塊型ICC術后高復發(fā)率是臨床亟待解決的問題。
TACE已被推薦用于中、晚期肝細胞癌病人的術后治療[16]。研究發(fā)現(xiàn),術后TACE能有效預防腫瘤復發(fā),提高肝細胞癌病人的生存率[17-18]。與肝細胞癌相比,術后TACE在ICC中的應用研究相對較少。現(xiàn)有研究表明,TACE可使具有高危因素的ICC病人獲益,如腫瘤直徑>5 cm、TNM分期晚和血清γ谷氨酰轉移酶水平升高等[4-8]。最近的一項薈萃分析表明,TACE可使切緣陽性和淋巴結轉移的ICC病人獲益[19]。
廣泛認為腫瘤大小影響術后復發(fā)和生存。對于巨塊型ICC,術后TACE的有效性尚缺乏研究報道。本研究針對巨塊型ICC高復發(fā)風險病人,探討TACE對手術預后的影響。結果顯示,總體術后TACE并不能改善巨塊型ICC病人的預后。兩組經(jīng)傾向性評分匹配后分析,仍未顯示術后TACE的有效性,提示并非所有巨塊型ICC都適合術后TACE。筆者根據(jù)第8版TNM分期將病人分為Ⅰ期(單發(fā)直徑>5 cm)和Ⅱ期(單發(fā)伴血管侵犯或多發(fā))兩個亞組。結果顯示,巨塊型ICC中TNMⅡ期的病人,術后TACE可降低術后復發(fā)率,并延長生存。其確切原因和機制尚不清楚,推測可能與血管侵犯和腫瘤多發(fā)的惡性表型有關。這在影響復發(fā)的多因素分析中被證實。
總之,研究結果顯示,對于單發(fā)伴有血管侵犯或多發(fā)的巨塊型ICC病人,術后TACE可改善預后,為臨床對此類病人降低復發(fā)和提高生存提供依據(jù)。本研究有一定局限性。首先,此研究為回顧性研究,存在選擇偏倚,因此利用傾向性評分匹配分析來平衡組間的基線特征;其次,此研究樣本量相對較小,需大樣本多中心研究進一步證實。對于巨塊型ICC病人,有效的術后治療仍需進一步探索。