石豐華，邱建新，薛 煒，張志明，聶志勇，付曉亮，黃靜波，陳 育，宋瑞清

(空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710038)

約75%的膀胱癌是非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)[1]，其中高危非肌層浸潤性膀胱癌(high risk NMIBC，HRNMIBC)具有較高的復(fù)發(fā)和進(jìn)展風(fēng)險。目前指南推薦HRNMIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)+卡介苗(bacillus calmette guerin vaccine，BCG)膀胱灌注[2]，但BCG存在較大不良反應(yīng)、藥物短缺、耐藥、易發(fā)生治療失敗等問題[3]，一定程度上應(yīng)用受限。有學(xué)者提倡對部分高危患者行早期根治性膀胱切除術(shù)(radical cystectomy，RC)，但其手術(shù)創(chuàng)傷大、風(fēng)險高、術(shù)后并發(fā)癥多，影響患者生活質(zhì)量，讓廣大醫(yī)患望而卻步。隨著鉑類藥物的應(yīng)用，靜脈化療在膀胱癌治療中的作用日益凸顯，吉西他濱+順鉑(gemitalabine plus cisplatin regimen，GC)方案憑借較好的療效和輕微的毒副作用，已經(jīng)成為膀胱癌化療的重要方案?？紤]到HRNMIBC患者TURBT術(shù)后仍有較高的復(fù)發(fā)和進(jìn)展風(fēng)險，能否將GC方案應(yīng)用于該類患者，需要進(jìn)行進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。本文回顧性分析空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的HRNMIBC患者，分析GC方案靜脈化療的療效，探究影響HRNMIBC預(yù)后的危險因素，希望能有效降低該類患者術(shù)后復(fù)發(fā)和進(jìn)展的風(fēng)險。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧性分析2014年1月至2018年6月在空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院就診的HRNMIBC患者142例，其中男性111例，女性31例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①接受TURBT手術(shù)，術(shù)后病理確診為HRNMIBC的患者；②病理類型為尿路上皮癌；③術(shù)后接受吡柔比星規(guī)律膀胱灌注。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病理類型為非尿路上皮癌或合并其他病理類型的膀胱癌患者；②病變累及上尿路或伴有淋巴結(jié)、其他臟器遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者；③因其他系統(tǒng)腫瘤接受過放化療的患者；④患者老年腫瘤患者體力狀況評分(Karnofsky評分)低于60分，伴有嚴(yán)重肝腎功能不全或全身狀況差不能耐受化療的患者；⑤病例資料不完善或未能按時完成隨訪的患者。所有患者納入時間從首次接受TURBT手術(shù)開始，術(shù)后腫瘤標(biāo)本由我院病理科評估，均滿足歐洲泌尿外科學(xué)會(European Association of Urology，EAU)指南關(guān)于HRNMIBC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：①T1期腫瘤；②G3/HG腫瘤；③膀胱原位癌；④同時滿足多發(fā)、復(fù)發(fā)和直徑>3 cm的TaG1G2/LG腫瘤。依據(jù)患者術(shù)后是否接受靜脈化療分為聯(lián)合靜脈化療組和膀胱規(guī)律灌注組，分別納入患者38例和104例。

1.2 治療方案膀胱規(guī)律灌注組治療方案為TURBT+吡柔比星規(guī)律膀胱灌注；聯(lián)合靜脈化療組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合了GC方案靜脈化療。手術(shù)采用截石位，先進(jìn)行細(xì)致的膀胱鏡檢查確定腫瘤的位置、大小、形態(tài)、數(shù)目等，而后徹底切除腫瘤瘤體及其邊緣1 cm的正常組織，深達(dá)膀胱壁肌層，基底部電灼創(chuàng)面徹底止血，術(shù)后將切除標(biāo)本送病理檢查。指南[2]推薦HRNMIBC患者在術(shù)后2～6周需行二次電切(repeat transurethral resection，re-TUR)治療，但部分首次電切充分的患者沒有或拒絕接受re-TUR治療。術(shù)后所有患者均接受吡柔比星規(guī)律膀胱灌注治療，方案為40 mg每周灌注1次，維持4～8周，而后每月灌注1次直到術(shù)后1年。聯(lián)合靜脈化療組患者從首次術(shù)后1～2周開始接受靜脈化療，具體方案為：第1、8天吉西他濱1 000 mg/m2+第2天順鉑70 mg/m2靜脈滴注，每次化療前預(yù)防性應(yīng)用輔助藥物幫助減輕化療的毒副作用，3周為1個周期，每例患者至少接受3個周期化療?；颊咴诎螂坠嘧⒒熂叭盱o脈化療前均簽署實(shí)施化療同意書。

1.3 隨訪與觀察首次TURBT術(shù)后囑患者進(jìn)行規(guī)律復(fù)查，時間間隔為術(shù)后前2年每3個月復(fù)查1次，而后每6個月1次直到第5年，5年后每年復(fù)查1次。復(fù)查時應(yīng)常規(guī)進(jìn)行膀胱鏡、胸部X線片、泌尿系超聲及計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)檢查，必要時進(jìn)行膀胱活組織檢查。聯(lián)合靜脈化療組在每周期化療前，常規(guī)檢驗(yàn)血常規(guī)及肝、腎功，相關(guān)指標(biāo)基本正常方可開始化療，每個療程結(jié)束，觀察記錄患者化療毒副反應(yīng)發(fā)生情況及嚴(yán)重程度，依據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)標(biāo)準(zhǔn)將毒副反應(yīng)分為0～Ⅳ級。隨訪的終點(diǎn)事件是疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展。復(fù)發(fā)是指隨訪期間任何臨床分期或病理分級的膀胱尿路上皮癌再次出現(xiàn)；進(jìn)展是指出現(xiàn)腫瘤侵犯膀胱肌層(T2)、腫瘤侵犯膀胱周圍組織/器官(T3/T4)、腫瘤病理分級的提升或發(fā)現(xiàn)腫瘤有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M1)。一旦發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展，強(qiáng)烈建議患者接受RC治療。隨訪至2020年6月截止，如無終點(diǎn)事件發(fā)生，隨訪時間至少為2年。

2 結(jié) 果

2.1 患者的臨床資料比較共142例患者納入本研究，其中聯(lián)合靜脈化療組38例，膀胱規(guī)律灌注組104例，兩組患者一般情況及臨床病理學(xué)資料具有可比性，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 2組患者的臨床資料比較 [例(%)]

2.2 兩組治療方式的療效對比

2.2.1腫瘤復(fù)發(fā)方面聯(lián)合靜脈化療組8例(8/38，21.1%)復(fù)發(fā)，膀胱規(guī)律灌注組47例(47/104，45.2%)復(fù)發(fā)，兩組患者復(fù)發(fā)率比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009)。以腫瘤復(fù)發(fā)為結(jié)局事件繪制無復(fù)發(fā)生存曲線(圖1)，聯(lián)合靜脈化療組患者的平均無復(fù)發(fā)生存時間(59.67±5.03)個月，長于膀胱規(guī)律灌注組(39.71±2.59)個月，經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)，表明在TURBT及吡柔比星規(guī)律膀胱灌注基礎(chǔ)上聯(lián)合GC方案靜脈化療能夠有效降低膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)率(圖1)。

圖1 聯(lián)合靜脈化療組和膀胱規(guī)律灌注組患者的Kaplan-Meier生存分析曲線

用Cox比例風(fēng)險回歸模型進(jìn)行單因素分析(表2)，結(jié)果表明是否進(jìn)行二次電切、是否靜脈化療及腫瘤病理學(xué)分級高低與腫瘤復(fù)發(fā)具有相關(guān)性，將P<0.1的變量繼續(xù)納入多因素回歸分析(表3)，得到進(jìn)行二次電切(HR=0.413，95%CI：0.221～0.770，P=0.005)、接受GC方案靜脈化療(HR=0.457，95%CI：0.215～0.974，P=0.042)及高級別腫瘤(HR=1.842，95%CI：1.002～3.385，P=0.049)是影響膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立因素，年齡、性別，腫瘤分期、大小、部位、數(shù)目及是否接受即刻膀胱灌注均與腫瘤復(fù)發(fā)無相關(guān)性。

表2 高危非肌層浸潤性膀胱癌復(fù)發(fā)的單因素Cox回歸分析

2.2.2腫瘤進(jìn)展方面聯(lián)合靜脈化療組2例(2/38，5.3%)發(fā)生進(jìn)展，膀胱規(guī)律灌注組10例(10/104，9.6%)發(fā)生進(jìn)展，兩組患者進(jìn)展率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(5.3%vs.9.6%，P=0.515)，而且考慮到兩組患者疾病進(jìn)展的真實(shí)例數(shù)較少，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析誤差較大，故未進(jìn)一步行腫瘤進(jìn)展生存分析及Cox回歸比較。

表3 高危非肌層浸潤性膀胱癌復(fù)發(fā)的多因素Cox回歸分析

2.3 靜脈化療毒副反應(yīng)發(fā)生情況按照WHO標(biāo)準(zhǔn)將聯(lián)合靜脈化療組的毒副反應(yīng)分為0～Ⅳ級。38例患者共接受150周期的靜脈化療，平均3.95周期?；颊呖傮w耐受良好，大多數(shù)的毒性反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、腹瀉等，血液系統(tǒng)毒性主要為Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制，包括白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血等，經(jīng)過升高白細(xì)胞、血小板等對癥治療可緩解，僅1例患者因貧血給予輸血治療，無因毒性反應(yīng)終止化療或?qū)е滤劳龅牟±?/p>

3 討 論

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率高，居我國泌尿生殖系惡性腫瘤首位，且近幾十年來發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)上升趨勢[4]。其中約75%的患者為NMIBC，數(shù)據(jù)顯示39.1%的高級別NMIBC患者電切術(shù)后復(fù)發(fā)，另有33%進(jìn)展為MIBC，進(jìn)展患者中40%患者最終死于膀胱癌[5]。膀胱癌較高的復(fù)發(fā)和進(jìn)展風(fēng)險，是泌尿外科醫(yī)生研究的熱點(diǎn)。指南[2]推薦HRNMIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為TURBT+BCG膀胱灌注治療，大量的臨床試驗(yàn)和研究表明，BCG膀胱灌注在預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展、提高生存率和延長生存時間等方面發(fā)揮著重要的作用。徐佩行等[6]的研究表明BCG灌注患者的總體復(fù)發(fā)率為26.1%，1年無復(fù)發(fā)生存率為73%。NIEDER等[7]的研究表明T1期高級別腫瘤患者不使用BCG灌注治療者的進(jìn)展風(fēng)險高達(dá)27%～65%，采用BCG灌注治療，其進(jìn)展風(fēng)險降至0%～35%，但仍有30%～45%的患者對BCG灌注治療無應(yīng)答。CAMBIER等[8]的研究表明T1G3期膀胱癌患者，即便接受BCG的維持灌注，其1年和5年疾病進(jìn)展率仍分別高達(dá)11.4%和19.8%，且與其他化療藥物灌注相比，BCG有較多甚至更為嚴(yán)重的毒副作用。BCG在我國批準(zhǔn)上市較晚且供應(yīng)量短缺，作為減毒活疫苗，理論上仍有一定致病力，且目前其合適的應(yīng)用劑量、頻率和療程尚無定論，這些都在一定程度上限制了BCG的臨床應(yīng)用。也有學(xué)者建議早期行RC治療，張靜琦等[9]對90例T1高級別NMIBC的研究表明，接受早期RC患者術(shù)后第1、2、5年無復(fù)發(fā)生存率分別高達(dá)83.2%、81.8%、70.9%。但RC會對泌尿、生殖、消化等多系統(tǒng)功能造成較大影響，手術(shù)創(chuàng)傷大、風(fēng)險高，術(shù)后并發(fā)癥多，患者生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，很難被廣大患者接受，尤其是年輕患者，應(yīng)嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)證，以免造成過度治療。

眾所周知，準(zhǔn)確的臨床分期是遵循指南正確處理膀胱癌的重要前提，但寄希望于通過單次電切對膀胱癌進(jìn)行準(zhǔn)確分期無疑是困難的，CUMBERBATCH等[10]發(fā)表的系統(tǒng)綜述提示接受re-TUR的高級別T1期患者中有20%～71%的患者發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留，0%～30%發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤膀胱肌層。DIVRIK等[11]的研究表明，re-TUR可使HRNMIBC的復(fù)發(fā)率由63.24%降至25.68%，進(jìn)展率由11.76%降至4.05%。re-TUR在一定程度上提高了分期的準(zhǔn)確性，同時能徹底清除可能的殘余病灶，在我們的研究中，接受re-TUR患者的腫瘤復(fù)發(fā)率由34.1%降至20.9%(P=0.005)，也證實(shí)了re-TUR在改善預(yù)后方面的重要作用。

膀胱癌最常見的病理類型是尿路上皮癌，占90%以上，屬化療敏感性腫瘤。自1965年順鉑用于膀胱癌化療以來，以鉑類為基礎(chǔ)的多藥聯(lián)合化療方案逐步形成，近20年，隨著GC方案的興起，越來越多的研究結(jié)論證實(shí)了GC方案治療的有效性，CUI等[12]的研究表明GC方案與傳統(tǒng)的MVAC(甲氨蝶呤+長春花堿+阿霉素+順鉑)化療方案治療效果相當(dāng)，但毒副反應(yīng)發(fā)生率更低且程度更輕微，在我們的研究中采用GC方案靜脈化療，亦無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。已經(jīng)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)靜脈化療可以降低T1G3期膀胱癌術(shù)后的復(fù)發(fā)率[13]，這可能是靜脈化療藥物能夠抵達(dá)微小轉(zhuǎn)移灶及盆腔淋巴結(jié)所致，我們的研究結(jié)果也充分說明了術(shù)后GC方案靜脈化療在防止腫瘤復(fù)發(fā)方面發(fā)揮了重要作用，單因素及多因素分析結(jié)果都證實(shí)接受GC方案靜脈化療是防止腫瘤復(fù)發(fā)的保護(hù)性因素。

本研究為HRNMIBC提供了新的治療策略，結(jié)論支持TURBT術(shù)后聯(lián)合GC方案靜脈化療，在能夠保留膀胱的前提下，同時提高患者的生存質(zhì)量并降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的比例。在當(dāng)前BCG供應(yīng)短缺且副反應(yīng)嚴(yán)重、根治性膀胱切除術(shù)難以被患者接受的客觀條件下，為醫(yī)生提供了新的臨床治療思路。希望今后有多中心、大樣本的臨床隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，能夠進(jìn)一步分層探究靜脈化療對HRNMIBC患者各個亞分類預(yù)后的影響，得出更加細(xì)致可靠的結(jié)論，指導(dǎo)臨床精細(xì)化治療。