劉德海

【摘要】 目的：探討不同劑量甲潑尼龍聯(lián)合連續(xù)性腎臟替代療法（CRRT）對(duì)膿毒血癥患者炎癥因子及免疫功能的影響。方法：選取2017年12月-2019年12月期間于本院治療的98例膿毒血癥患者，按照年齡、性別組間具有可比性原則，將其分為對(duì)照組與觀察組，每組49例。兩組患者均采用CRRT治療，在此基礎(chǔ)上對(duì)照組加用常規(guī)劑量甲潑尼龍治療，觀察組加用小劑量甲潑尼龍治療。比較兩組患者治療后炎癥因子及免疫功能指標(biāo)，統(tǒng)計(jì)兩組患者1周內(nèi)、1個(gè)月內(nèi)存活率，記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)。結(jié)果：治療后，兩組免疫細(xì)胞CD8+均上升，CD4+、CD4+/CD8+均下降，但觀察組改善情況優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）;兩組治療后腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、降鈣素原（PCT）均下降，但觀察組改善情況優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組1周內(nèi)、1個(gè)月內(nèi)存活率高于對(duì)照組（P>0.05）;觀察組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：低劑量甲潑尼龍聯(lián)合CRRT治療膿毒血癥療效確切，更利于控制炎癥因子活性，改善免疫功能，提高生存率，利于預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】 膿毒血癥 炎癥反應(yīng) 免疫功能 連續(xù)性腎臟替代療法 甲潑尼龍

The Effect of Methylprednisolone Combined with CRRT on Inflammatory Factors and Immune Function in Patients with Sepsis/LIU Dehai. //Medical Innovation of China， 2021， 18（01）： 0-061

[Abstract] Objective： To investigate the effect of different doses of methylprednisolone combined with continuous renal replacement therapy （CRRT） on inflammatory factors and immune function in patients with sepsis. Method： A total of 98 patients with sepsis who were treated in our hospital from December 2017 to December 2019 were divided into control group and observation group according to the principle of comparability between age and gender groups， 49 cases in each group. Both groups were treated with CRRT. On this basis， the control group was treated with conventional dose Methylprednisolone， and the observation group was treated with low dose Methylprednisolone. After treatment， the inflammatory factors and immune function indexes of the two groups were compared， the memory activity rate of the two groups within one week and one month was counted， and the adverse reactions of the two groups during the treatment were recorded. Result： After treatment， CD8+ immune cells in both groups increased， CD4+ and CD4+/CD8+ decreased， but the improvement of the observation group was better than that of the control group （P<0.05）; after treatment， TNF-α， IL-6 and PCT decreased in both groups， but the improvement of the observation group was better than that of the control group （P<0.05）; the memory activity of the observation group in one week and one month was higher than that of the control group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was lower than that in the control group （P<0.05）. Conclusion： Low dose methylprednisolone combined with CRRT is effective in the treatment of sepsis. It is more conducive to control the activity of inflammatory factors， improve the immune function， improve the survival rate and prognosis.

[Key words] Sepsis Inflammatory response Immune function Continuous renal replacement therapy Methylprednisolone

First-authors address： Jiamusi Central Hospital， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.01.015

膿毒血癥是一種因感染所致的全身器官功能障礙的全身炎癥反應(yīng)綜合征，病情危重、病死率極高[1]。即使醫(yī)療技術(shù)在不斷提高，抗感染或器官支持等治療技術(shù)有重大突破性進(jìn)展，但膿毒血癥的病死率仍高達(dá)30%～70%[2]。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，膿毒血癥病死率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于心肌梗死，是ICU中非心臟疾病死亡的主要原因[3]。目前，對(duì)于膿毒血癥的治療多采用連續(xù)性腎臟替代療法（CRRT）配合藥物治療，CRRT是一種通過體外循環(huán)血液凈化方式來連續(xù)、緩慢凈化血液，清除水及溶質(zhì)的治療技術(shù)，屬于近年來較為常用的治療膿毒血癥方法[4]。甲潑尼龍是一種腎上腺糖皮質(zhì)激素，具有較強(qiáng)的消炎作用，多用于治療自身免疫性炎癥性疾病。但目前臨床對(duì)于甲潑尼龍的合理用量一直飽受爭議[5-6]，已有研究指出，小劑量甲潑尼龍更利于抑制過度的免疫反應(yīng)，抑制炎癥因子活性，進(jìn)而改善預(yù)后[7]。為尋求更確切的治療方案，本研究就不同劑量甲潑尼龍聯(lián)合CRRT對(duì)膿毒血癥患者炎癥因子及免疫功能的影響做進(jìn)一步分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年12月-2019年12月期間于本院治療的98例膿毒血癥患者，按照年齡、性別組間具有可比性原則，將其分為對(duì)照組與觀察組，每組49例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《2001年國際膿毒癥定義會(huì)議關(guān)于膿毒癥診斷的新標(biāo)準(zhǔn)》中膿毒血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];6個(gè)月前未服用過糖皮質(zhì)激素，未使用過免疫抑制劑。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他免疫系統(tǒng)疾病;有氣管移植史;合并惡性腫瘤;預(yù)計(jì)24 h內(nèi)存在病死可能;對(duì)研究藥物過敏;凝血功能障礙;精神認(rèn)知異常。本研究已經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，家屬均已簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者均給予CRRT進(jìn)行治療，儀器：采用血液透析機(jī)（型號(hào)：Dialog，廠商：德國貝朗公司）、血液凈化器（型號(hào)：REXEED-15UC、旭化成醫(yī)療器械有限公司）。具體操作：對(duì)患者進(jìn)行頸靜脈或股靜脈穿刺留置導(dǎo)管，建立血管通路，置換液置換速度3～6 L/h，在此過程中保持血液流速100～180 mL/min。根據(jù)患者中心靜脈壓、每日液體流出量等具體情況調(diào)整CRRT超濾量與清除率，連續(xù)超濾時(shí)間為48 h/次，2次/周，并根據(jù)患者有無出血傾向選擇阿加曲班、肝素（普通或低分子肝素）抗凝，且在此過程中需隨時(shí)關(guān)注患者生命體征狀況，以防出現(xiàn)不良現(xiàn)象，在此基礎(chǔ)上給予不同劑量甲潑尼龍（批準(zhǔn)文號(hào)：H20080284，生產(chǎn)企業(yè)：Pfizer Manufacturing Belgium NV，規(guī)格：40 mg）治療。對(duì)照組給予3～5 mg/（kg·d）靜脈滴注，1～2次/d。觀察組給予1～2 mg/（kg·d）靜脈滴注，1～2次/d。兩組患者持續(xù)治療1周。

1.3 觀察指標(biāo) （1）分別在治療前、治療1周后抽取患兒靜脈血2 mL，借助流式細(xì)胞儀對(duì)患者免疫功能細(xì)胞進(jìn)行分析，包括CD4+、CD8+表達(dá)情況，并計(jì)算CD4+/CD8+。（2）分別在治療前后取患者空腹靜脈血4 mL，離心取血清，借助安徽中科中佳科學(xué)儀器有限公司提供的gc-2010型放射免疫計(jì)數(shù)器，行放射免疫分析法檢測白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平;借助貝克曼IAMMGE行酶聯(lián)免疫吸附法測定腫瘤壞死因子（TNF-α）水平;借助法國生物梅里埃公司提供的全自動(dòng)化熒光酶標(biāo)系統(tǒng)行雙抗夾心免疫熒光發(fā)光法測定降鈣素原（PCT）水平。試劑盒均由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供。（3）統(tǒng)計(jì)兩組患者1周內(nèi)、1個(gè)月內(nèi)存活率。（4）記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)，包括體液及電解質(zhì)紊亂（鈉潴留、鉀離子喪失）、肌肉骨骼系統(tǒng)反應(yīng)（肌無力、骨質(zhì)疏松）、胃腸道反應(yīng)（消化道潰瘍、胰腺炎）及其他不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 對(duì)照組男30例，女19例;年齡48～78歲，平均（63.84±6.06）歲;病程0.5～4 d，平均（2.18±0.11）d;疾病類型：重癥肺炎15例，膽囊炎11例，胰腺炎10例，彌漫性腹膜炎13例;APACHEⅡ評(píng)分16～23分，平均（19.50±2.07）分;疾病分期：膿毒血癥期29例，膿毒血癥休克期20例。觀察組男32例，女17例;年齡50～80歲，平均（65.67±8.73）歲;病程0.6～

5 d，平均（2.62±0.84）d;疾病類型：重癥肺炎14例，膽囊炎12例，胰腺炎10例，彌漫性腹膜炎13例;APACHEⅡ評(píng)分15～24分，平均（19.41±2.52）分;疾病分期：膿毒血癥期27例，膿毒血癥休克期22例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可對(duì)比。

2.2 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較 兩組治療前免疫功能對(duì)比（P>0.05）;治療后，兩組CD8+均上升，CD4+、CD4+/CD8+均下降，但觀察組改善情況優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后炎癥因子指標(biāo)比較 治療前，兩組炎癥因子水平對(duì)比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組TNF-α、IL-6、PCT水平均下降，但觀察組改善情況優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組不同時(shí)間段存活率比較 觀察組1周內(nèi)、1個(gè)月內(nèi)存活率高于對(duì)照組（P>0.05）。見表3。

2.5 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率為4.08%低于對(duì)照組18.37%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.018，P=0.025）。見表4。

3 討論

目前，膿毒血癥發(fā)病機(jī)制尚未明確，可由任何部位感染引起，一般認(rèn)為膿毒血癥的病情與炎癥反應(yīng)呈正相關(guān)，在膿毒血癥發(fā)病后，受各種感染因素影響，會(huì)激活炎性反應(yīng)細(xì)胞與單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，釋放出大量炎性介質(zhì)，從而導(dǎo)致TNF-α、IL-6、PCT等水平增加[9]。TNF-α作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，與機(jī)體免疫調(diào)控、感染及炎性反應(yīng)均有作用[10]。IL-6可調(diào)節(jié)多種細(xì)胞分泌，是炎癥介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵成分，當(dāng)機(jī)體發(fā)生感染、創(chuàng)傷、應(yīng)激反應(yīng)等情況時(shí)，便會(huì)激活炎性因子活性，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，這時(shí)IL-6會(huì)率先生成，并誘導(dǎo)TNF-α的分泌[11]。PCT可反映全身炎癥反應(yīng)的活躍度，當(dāng)機(jī)體存在局部有限的輕度感染或細(xì)菌感染時(shí)PCT水平并不會(huì)升高，但若機(jī)體存在嚴(yán)重的病菌感染、多臟器衰竭時(shí)大量的PCT會(huì)釋放到血液中，使其水平迅速上升[12]。

CRRT是根據(jù)血液透析原理，通過體外循環(huán)血液凈化的方式連續(xù)、緩慢對(duì)機(jī)體內(nèi)毒素或炎性介質(zhì)等廢物進(jìn)行清除。相比普通血液透析而言，CRRT可延長血液凈化治療時(shí)間，從而將組織器官因血流不穩(wěn)定而出現(xiàn)缺血或再灌注損傷的程度降到最低，有利于各臟器功能的恢復(fù)，同時(shí)還能夠避免出現(xiàn)低血壓的癥狀[13]。此外，在治療過程中，采用生物相容性較好與通透性高的濾器還能夠保證置換液量充足，過濾掉導(dǎo)致TNF-α、IL-6、PCT等炎癥介質(zhì)，從而減輕機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)，使機(jī)體內(nèi)環(huán)境能夠維持穩(wěn)定，保護(hù)各臟器與內(nèi)皮細(xì)胞，因此提高治療安全性[14]。但由于膿毒血癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能含有多種感染因素，因此單純實(shí)施CRRT治療效果并不理想。也已有研究指出，CRRT對(duì)膿毒血癥患者微循環(huán)具有顯著性改善作用，可促進(jìn)機(jī)體代謝循環(huán)與排泄，從而預(yù)防感染[15]。但由于該病的發(fā)生發(fā)展是機(jī)體各器官、多系統(tǒng)病理性改變的結(jié)果，因此治療應(yīng)聯(lián)合藥物綜合治療。以往藥物治療多以抗生素抗炎為主，雖然抗生素可通過殺害細(xì)菌而達(dá)到控制炎癥的目的，但在細(xì)菌死亡過程中會(huì)產(chǎn)生大量的內(nèi)毒素，激活機(jī)體免疫反應(yīng)，從而損傷正常細(xì)胞組織，從而加重病情發(fā)展[16]。

隨著臨床對(duì)膿毒血癥的深入研究，諸多學(xué)者發(fā)現(xiàn)，該病的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體免疫系統(tǒng)紊亂也存在一定相關(guān)性[17]。在正常機(jī)體免疫應(yīng)答過程中，T淋巴細(xì)胞是細(xì)胞和體液免疫的重要環(huán)節(jié)，其在抗原刺激下激活，可產(chǎn)生功能各異的淋巴因子來調(diào)節(jié)體液免疫，維持CD4+/CD8+動(dòng)態(tài)平衡。通常，CD4+和CD8+相互制約誘導(dǎo)，形成T細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，以維持免疫功能的穩(wěn)定性。當(dāng)機(jī)體接觸炎性介質(zhì)后還可通過自身免疫系統(tǒng)清除或控制炎癥發(fā)展。若T細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)失衡，則會(huì)造成T細(xì)胞分化異常，最終導(dǎo)致機(jī)體免疫紊亂，造成免疫系統(tǒng)病理損傷，從而導(dǎo)致炎性介質(zhì)分泌增加。甲潑尼龍作為臨床常見的糖皮質(zhì)激素，具有較強(qiáng)的抗炎作用，同時(shí)可抑制機(jī)體免疫反應(yīng)，從而降低血管的通透性，減輕血液循環(huán)，減輕炎癥反應(yīng)。且水鈉潴留反應(yīng)較輕，不會(huì)影響到體內(nèi)、外液體量恒定[18]。但由于甲潑尼龍抑制免疫作用較強(qiáng)，主要是通過對(duì)激素受體產(chǎn)生過度反應(yīng)而發(fā)揮作用，因此在調(diào)節(jié)免疫的同時(shí)，又會(huì)增加不良反應(yīng)[19]。有研究表明，這與藥物劑量密切相關(guān)[20]。本研究采用不同劑量藥物治療后發(fā)現(xiàn)，觀察組不良反應(yīng)低于對(duì)照組，且免疫功能改善與炎癥水平控制均優(yōu)于對(duì)照組，說明小劑量甲潑尼龍?jiān)诒ＷC藥物安全性的情況下，同樣可達(dá)到良好的治療效果。此外，本研究對(duì)患者1周內(nèi)、1個(gè)月內(nèi)存活率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，觀察組的存活率略高于對(duì)照組，研究分析可能與用藥不良反應(yīng)導(dǎo)致機(jī)體進(jìn)一步受損有關(guān)。

綜上所述，低劑量甲潑尼龍聯(lián)合CRRT治療膿毒血癥療效確切，更利于控制炎癥因子活性，改善免疫功能，提高生存率，利于預(yù)后。

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（收稿日期：2020-05-09） （本文編輯：周亞杰）