黃淑梅，江桂華，*，汪天悅，劉萍，李國(guó)旻

作者單位：1.廣東醫(yī)科大學(xué)，湛江524023；2.廣東省第二人民醫(yī)院影像科，廣州510317

全世界有六億多人受到高血壓的影響，它大大增加了發(fā)生重大心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)估計(jì)，在未來(lái)十年內(nèi)，全世界將有30%的人口患有高血壓[1]，它與高發(fā)病率和高死亡率相關(guān)，包括增加心肌梗死，中風(fēng)和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[2]。高血壓性心臟病(hypertensive heart disease，HHD)是血壓長(zhǎng)期增高導(dǎo)致的左心室結(jié)構(gòu)及功能變化的一類(lèi)疾病，心肌纖維化就是其特征之一[3]?？垢哐獕褐委熡兄谛募±w維化的逆向恢復(fù)，改善心臟舒張功能障礙。目前，診斷HHD 的金標(biāo)準(zhǔn)是心內(nèi)膜心肌活檢，但是該方法有創(chuàng)，會(huì)引起一系列并發(fā)癥。細(xì)胞外容積(extracellular volume，ECV)是經(jīng)活檢驗(yàn)證的評(píng)估心肌纖維化的手段[3]。

1 HHD心肌纖維化的病理生理機(jī)制

心肌纖維化的細(xì)胞途徑主要有兩種，一種是細(xì)胞凋亡/壞死介導(dǎo)的“替代纖維化”，另一種是成纖維細(xì)胞激活，而不一定有心肌細(xì)胞丟失的“間質(zhì)纖維化”[4]，HHD 心肌纖維化的途徑主要是后者，是繼發(fā)于間質(zhì)及壁間冠狀動(dòng)脈和小動(dòng)脈周?chē)蘑裥秃廷笮湍z原纖維的彌漫性積聚[5]，主要為Ⅰ型膠原纖維[6-7]。

心肌纖維化可能通過(guò)多種途徑促進(jìn)HHD 的病理生理變化，在心肌纖維化和左室功能障礙之間建立聯(lián)系[8]。最初，膠原纖維的積累會(huì)使心室肌順應(yīng)性下降、僵硬度增加，從而導(dǎo)致舒張功能受損，膠原纖維的持續(xù)積累，進(jìn)一步損害了舒張期充盈[9-12]；第二，因?yàn)镠HD 患者血管周膠原的含量與冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備呈負(fù)相關(guān)，血管周纖維化可能壓迫冠狀動(dòng)脈而損害冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備[13]；第三，間質(zhì)纖維化也可能促成高血壓的室性心律失常，因?yàn)樾募±w維化會(huì)引起傳導(dǎo)異常[14]。

2 檢查技術(shù)

心內(nèi)膜心肌活檢作為診斷高血壓性心臟病的金標(biāo)準(zhǔn)，可以確定組織病理學(xué)及分子方式，但這是一種侵入性手術(shù)，存在一系列的并發(fā)癥，包括氣胸、心律失常、穿孔、心包積液、心包填塞等，并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)6%[15]，這限制了它在臨床上的應(yīng)用。因此，無(wú)創(chuàng)的影像學(xué)檢查在診斷HHD 上發(fā)揮了重要的作用。超聲心動(dòng)圖由于操作簡(jiǎn)單，價(jià)格較低廉，應(yīng)用廣泛，但是其受圖像質(zhì)量的影響較大，且對(duì)操作的醫(yī)師的水平有較高的要求。心臟磁共振晚期釓劑增強(qiáng)(late gadolinium enhancement，LGE)已成為局限性心肌纖維化的參考標(biāo)準(zhǔn)[16-17]，但LGE 依賴(lài)于正常心肌做對(duì)比[18]。與正常心肌相比，LGE技術(shù)可以確定心肌瘢痕的范圍，但在較輕或較彌漫性纖維化的情況下，由于缺乏正常心肌作為參考，不太可能揭示彌漫性異常組織的存在[19]。T1 mapping 與ECV 值可以評(píng)估彌漫性心肌纖維化，且經(jīng)活檢驗(yàn)證[20-22]，但T1 mapping 受磁場(chǎng)強(qiáng)度[23]、釓劑清除率、測(cè)量時(shí)間、注射方式[24]、身體狀況或血細(xì)胞比容的影響，而ECV 值不受這些因素的影響[25-27]。ECV 測(cè)量與組織學(xué)測(cè)量膠原體積分?jǐn)?shù)的一致性也優(yōu)于單純的T1 mapping[28]。

3 細(xì)胞外容積

隨著心臟磁共振定量技術(shù)的發(fā)展，T1 mapping 與細(xì)胞外容積(extracellular volume，ECV)成為非侵入性判斷心肌彌漫性纖維化的可靠手段[29]，且經(jīng)過(guò)活檢驗(yàn)證[20-30]。ECV 值是通過(guò)測(cè)量打藥前后心肌和血池的T1 mapping 和患者的血細(xì)胞比容計(jì)算出來(lái)的：

這種計(jì)算方式是基于以下假設(shè)：在對(duì)比劑平衡時(shí)，對(duì)比劑在血液和心肌中的濃度是相等的，并且可以從血細(xì)胞比容中知道對(duì)比劑在血液中的分布量[31]。T1 mapping反映的是細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)的情況[32]，即反映細(xì)胞肥大和細(xì)胞外纖維化的變化。細(xì)胞內(nèi)外之間存在著快速的水交換，并且如果沒(méi)有對(duì)比劑就不能區(qū)分細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外成分。釓對(duì)比劑僅在細(xì)胞外間質(zhì)積累，因此，注藥后T1 縮短主要是由于細(xì)胞外間隙T1 弛豫時(shí)間的縮短。ECV 是從打藥前TI mapping 和打藥后T1 mapping 計(jì)算的結(jié)果，并以像素為單位顯示了細(xì)胞外空間的體積分?jǐn)?shù)。因此，ECV反映的則是細(xì)胞外間質(zhì)的情況[33]。

4 ECV在HHD中的應(yīng)用

在無(wú)心肌淀粉樣變或細(xì)胞外心肌水腫的情況下，細(xì)胞外容積的變化主要取決于心肌纖維化的程度，與人的膠原體積分?jǐn)?shù)的組織學(xué)測(cè)量有很好的一致性。HHD 患者心肌纖維化大部分是膠原纖維沉積在細(xì)胞外及血管周?chē)鶾34]，這是一種彌漫性心肌纖維化[1，35-36]，會(huì)引起細(xì)胞外容積的增加，這種變化可能引起心臟磁共振ECV 值的增加，因此，ECV 值可以作為非侵入性鑒別彌漫性纖維化的手段。

4.1 ECV在HHD中的特點(diǎn)

大量的研究表明，高血壓性心臟病患者的ECV 值較正常血壓對(duì)照組高。在首次證明ECV 值檢測(cè)HHD 心肌纖維化的研究中，Kuruvilla等[32]的研究顯示，HTN-LVH組ECV值為0.29±0.03，HTN-non LVH 組ECV 值為0.27±0.02，正常血壓對(duì)照組ECV 值 為0.26±0.02，HTN-LVH 組ECV 值 明 顯 升 高，而HTN-non LVH 組與正常血壓對(duì)照組的ECV 值沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。他們還發(fā)現(xiàn)，HTN-LVH 組與HTN-non LVH 組和正常血壓對(duì)照組相比，收縮壓及舒張壓明顯升高，左室質(zhì)量增加，收縮期周向應(yīng)變和舒張?jiān)缙趹?yīng)變率明顯降低，而HTN-non LVH 組和正常血壓對(duì)照組相比，除了收縮壓明顯升高之外，余沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；因此，他們認(rèn)為應(yīng)變成像測(cè)量的局部收縮功能降低與ECV 值的增加有關(guān)。在另一項(xiàng)研究中，國(guó)內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)HTN-LVH患者組ECV 值增加，正常血壓對(duì)照組與HTN-LVH 患者組的ECV分別為26.9%±2.7%和28.5%±2.9% (P＜0.001)；且他們還發(fā)現(xiàn)當(dāng)ECV 小于0.30 時(shí)，左室質(zhì)量指數(shù)(left ventricular mass index，LVMI)值相對(duì)于ECV 值是恒定的，但當(dāng)ECV 值大于0.30時(shí)，LVMI的增加明顯快于ECV值的變化，說(shuō)明在相對(duì)較低的ECV 值(正?；蛏愿?時(shí)表現(xiàn)為較少或無(wú)重構(gòu)，但當(dāng)ECV 值升高到一定程度時(shí)，左室重構(gòu)的發(fā)展可能進(jìn)入加速過(guò)程[37]。

4.2 HHD治療后ECV的變化

有研究表明，抗高血壓治療有助于心肌纖維化的逆向恢復(fù)及改善舒張功能障礙。賴(lài)諾普利治療高血壓性心臟病6 個(gè)月后心肌膠原纖維的比率下降，由6.9%±0.6%降至6.3%±0.6% (P＜0.01)；賴(lài)諾普利治療還可以改善左室舒張功能，治療后心臟的E/A 比值明顯升高[38]。Diez 等[39]對(duì)氯沙坦治療高血壓心臟病的療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)重度纖維化患者服用氯沙坦12 個(gè)月后，活檢時(shí)的纖維化量減少，且發(fā)現(xiàn)心肌膠原纖維含量與左室室壁僵硬度有很強(qiáng)的相關(guān)性，氯沙坦逆向恢復(fù)心肌纖維化誘導(dǎo)嚴(yán)重心肌纖維化消退的能力與高血壓患者心肌僵硬度的降低有關(guān)。

對(duì)小鼠的初步動(dòng)物研究表明，ECV 值升高可用于檢測(cè)高血壓心肌纖維化。Coelho-Filho 等[40]采用L-N(G)-硝基精氨酸甲酯(L-NAME)建造高血壓小鼠模型，7 周后，小鼠結(jié)締組織分?jǐn)?shù)明顯升高(2.6±0.6%與8.5±1.6%比較，P＜0.001)，與CMR 測(cè)定的ECV 值升高(0.25±0.03 與0.42±0.08 比較)顯著相關(guān)。在另一項(xiàng)研究中，Coelho-Filho 等[41]比較了L-NAME 所致未治療高血壓小鼠的ECV值與L-NAME所致高血壓小鼠螺內(nèi)酯治療后的ECV 值發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯治療組結(jié)締組織分?jǐn)?shù)顯著低于未治療組(2.7±0.8%與8.5±1.6%比較，P＜0.001)，ECV 值也低于未治療組(0.25±0.03與0.43±0.09比較，P＜0.001)。

有學(xué)者對(duì)18 名健康志愿者在基線和隨訪后(平均間隔3.8±0.6年)分別測(cè)得其T1 mapping及ECV值，研究發(fā)現(xiàn)心肌T1 mapping 和ECV 值穩(wěn)定[42]。我們可以推測(cè)，HHD 患者ECV 值發(fā)生變化在一定程度上提示心肌纖維化程度的變化，因此推測(cè)，ECV 值可以用來(lái)監(jiān)測(cè)HHD 患者病情的變化，進(jìn)一步指導(dǎo)治療。

4.3 ECV與CMR其他技術(shù)在HHD中的聯(lián)合應(yīng)用

有研究通過(guò)計(jì)算17 名不伴L(zhǎng)VH 的高血壓患者、13 名伴L(zhǎng)VH 的高血壓患者和12 名正常志愿者心肌的ECV 值及ADC 值證明，氯沙坦治療可降低左室僵硬度和膠原含量，這個(gè)研究通過(guò)非侵入性的研究證明了高血壓患者的彌漫性纖維化通過(guò)一定的降壓治療是可恢復(fù)的，減輕彌漫性纖維化可改善舒張功能、收縮功能障礙[43]。另一項(xiàng)研究顯示，相同的左室質(zhì)量指數(shù)對(duì)應(yīng)著相似的ECV值，即ECV值不能區(qū)分HHD組與HCM組，但展示了在這兩種疾病中的明顯的分配，在HHD 和HCM 患者中，就肉眼可見(jiàn)的LGE 而言，84% HCM 組的患者是有延遲強(qiáng)化(late gadalinum enhancement，LGE)，瘢痕的范圍是0%～40.6%，而HHD組延遲強(qiáng)化沒(méi)那么常見(jiàn)(34%)且范圍沒(méi)那么大(0%～31.9%)[44]，因此，同時(shí)考慮延遲強(qiáng)化和ECV 值可能是區(qū)分肥厚性心肌病和HHD的合理方法。

5 ECV的局限性

除了HHD，能引起ECV 值增高的疾病有很多，包括心肌病[45-46]、心肌梗死[47-48]及心肌淀粉樣變[36]、急性心肌炎等[49-50]，其中有一些疾病的ECV 值存在交叉，并沒(méi)有明確的分界。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，具有相同左室質(zhì)量指數(shù)的HHD患者與HCM患者具有相似的ECV 值[44]，這就給單獨(dú)應(yīng)用ECV 值進(jìn)行診斷帶來(lái)了一定的困難。

HHD 患者與正常志愿者ECV 值的差距較小，Kuruvilla等[32]的研究得出HTN-LVH患者ECV值為0.29±0.03，正常血壓對(duì)照組的ECV值為0.26±0.02；國(guó)內(nèi)學(xué)者也發(fā)現(xiàn)HTN-LVH患者組ECV 值增加，正常血壓對(duì)照組與HTN-LVH 患者組的ECV 值分別為26.9%±2.7%和28.5%±2.9%[37]。由此可見(jiàn)，正常人與HHD患者的ECV值亦存在一定的交叉，這種微小的差距及交叉就限制了ECV值在臨床上的應(yīng)用。

ECV值需要做心臟磁共振增強(qiáng)檢查測(cè)得，若患者腎功能不好，或者過(guò)敏則不適合做該檢查。

6 小結(jié)與展望

血壓長(zhǎng)期增高可引起高血壓性心臟病，以心肌重塑為特征，包括左室肥厚和彌漫性心肌纖維化。因?yàn)橛醒芯孔C實(shí)左室增厚和心肌纖維化可以逆轉(zhuǎn)，所以早期診斷和治療是必要的。最近在心臟磁共振成像方面的進(jìn)展是在HHD 患者中使用ECV值判斷彌漫性心肌纖維化。多項(xiàng)研究表明HHD患者ECV值增高。由于正常人的ECV 值具有長(zhǎng)期穩(wěn)定性，因此可以利用ECV作為彌漫性纖維化的標(biāo)記物，監(jiān)測(cè)HHD的疾病進(jìn)展及評(píng)估治療干預(yù)的成功。此外，ECV值還有望通過(guò)與心臟磁共振其他成像技術(shù)結(jié)合起來(lái)對(duì)疾病進(jìn)行診斷。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。