王金輝，劉波*，喻大華，袁凱

作者單位：1.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，包頭014010；2.內(nèi)蒙古科技大學(xué)信息工程學(xué)院，包頭014010；3.西安電子科技大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院，西安710071

前庭性偏頭痛(vestibular migraine，VM)是一種失功能性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，在臨床上表現(xiàn)為偏頭痛與前庭癥狀共存。多種病理生理機(jī)制導(dǎo)致患者中樞前庭障礙，從而在臨床上出現(xiàn)眩暈、眼震、視覺(jué)先兆及聽(tīng)力下降等癥狀體征。在疾病發(fā)展過(guò)程中，部分患者除典型臨床癥狀外還會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能、心理障礙等相關(guān)問(wèn)題。VM 臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，其診斷標(biāo)準(zhǔn)僅為眩暈與偏頭痛的癥狀學(xué)組合，缺乏客觀評(píng)價(jià)依據(jù)，因此在診斷時(shí)極易泛化?，F(xiàn)代大腦影像學(xué)研究的新證據(jù)表明，慢性疼痛與灰質(zhì)體積減少之間存在很強(qiáng)的聯(lián)系［1-2］。眾多學(xué)者發(fā)現(xiàn)VM 在涉及多感覺(jué)前庭控制和中樞前庭加工的大腦區(qū)域中出現(xiàn)了功能和結(jié)構(gòu)的異常［3-5］。本研究主要采用基于體素的形態(tài)分析法(voxel-based morphological analysis，VBM)分析VM 灰質(zhì)體積改變的腦區(qū)及意義，以期從影像學(xué)上進(jìn)一步研究VM的病理生理機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本研究納入2018 年10 月至2020 年10 月內(nèi)蒙古包頭市包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診和住院VM 患者共17 例及健康對(duì)照組20 例。VM 組女12 例，男5 例，年齡29～64 歲，平均年齡(50.94±12.13)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)右利手，漢族，年齡18～65 歲；(2) VM 患者均符合2013 年最新國(guó)際Barany 學(xué)會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；(3)經(jīng)檢查證實(shí)沒(méi)有其他藥物成癮或者每周大量飲酒超過(guò)1 次；(4)本人及一級(jí)親屬無(wú)影響腦功能的神經(jīng)系統(tǒng)疾病及既往病史；(5)近3 個(gè)月內(nèi)未服用精神類(lèi)藥物，近兩周未服用血管活性藥物；(6)體內(nèi)無(wú)金屬植入物，無(wú)MRI 禁忌。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有顱腦外傷史，精神異常者，焦慮抑郁者，失眠患者，智力障礙者；(2)急慢性嚴(yán)重內(nèi)科疾病，如貧血、肝腎功能異常疾病、嚴(yán)重心腦血管疾病、惡性腫瘤、慢性疼痛疾病等患者；(3)經(jīng)影像科醫(yī)生磁共振檢查發(fā)現(xiàn)大腦出現(xiàn)器質(zhì)性占位、高亮信號(hào)或其他結(jié)構(gòu)異常者。

納入符合實(shí)驗(yàn)組入組標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)的非眩暈和偏頭痛健康人群，其年齡、性別與VM 組相匹配；對(duì)照組女12 例，男8 例，年齡33～55 歲，平均年齡(45.50±5.17)歲。本研究經(jīng)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受檢者均被告知試驗(yàn)?zāi)康牟⒑炇鹬橥鈺?shū)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料

采集受試者性別、年齡、職業(yè)等基線資料，詳細(xì)記錄VM 病程、眩暈類(lèi)型、眩暈及頭痛發(fā)作關(guān)系、眩暈持續(xù)時(shí)間、是否伴有先兆、誘因，并對(duì)病例組進(jìn)行眩暈功能水平評(píng)分及頭痛視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue scale，VAS)評(píng)分。

1.2.2 MRI資料

MRI掃描均由專(zhuān)業(yè)人員采用帶有8通道頭顱線圈的飛利浦3.0 T 磁共振儀進(jìn)行。包括VM 患者和健康對(duì)照組在內(nèi)的所有受試者，均接受連續(xù)的T1 加權(quán)3D快速場(chǎng)回波序列橫斷面掃描。使用以下參數(shù)執(zhí)行T1加權(quán)成像(T1WI)：掃描參數(shù)為T(mén)R 7.7 ms，TE 3.7 ms，翻轉(zhuǎn)角8°，層厚2 mm，間隔0 mm，視野240 mm×240 mm，體素1 mm×1 mm×1 mm，矩陣256×256，激勵(lì)次數(shù)1，掃描時(shí)間為7 min 1 s。由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的影像科醫(yī)生共同檢查數(shù)據(jù)是否存在異常和偽影。

1.3 數(shù)據(jù)分析

使用FSL軟件所配備的VBM進(jìn)行T1WI數(shù)據(jù)分析。(1)將所采集的T1 加權(quán)像DICOM 格式轉(zhuǎn)換為T(mén)1 結(jié)構(gòu)像。(2)使用腦提取工具(brain extraction tool，BET)對(duì)T1 結(jié)構(gòu)圖像進(jìn)行腦提取。(3)創(chuàng)建模板：將提取的腦圖像分割為灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液。然后創(chuàng)建特定的“非線性”灰質(zhì)模板。(4)將所有原始GM 圖像非線性重新配準(zhǔn)到模板，以得到最終的subject-specific 灰質(zhì)模板。(5)平滑：采用4 mm FWHM 高斯平滑盒對(duì)空間歸一化、分割和調(diào)制的灰質(zhì)圖像進(jìn)行平滑處理。(6)對(duì)平滑后的大腦灰質(zhì)體積進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0軟件包進(jìn)行分析，兩組間計(jì)量資料數(shù)據(jù)用±s表示，數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布、方差齊用成組設(shè)計(jì)定量資料的t 檢驗(yàn)，方差不齊用t′檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，由于本組樣本量n＜40，故采用Fisher確切概率法；使用FSL軟件的自帶統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)處理的T1 加權(quán)像進(jìn)行雙樣本t 檢驗(yàn)，以年齡、性別、顱內(nèi)體積作為協(xié)變量比較兩組間灰質(zhì)體積差異，對(duì)單個(gè)體素閾值取P＜0.001 (FWE 校正)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

相關(guān)性分析：利用Pearson 相關(guān)性檢驗(yàn)對(duì)VM 患者存在顯著差異的腦區(qū)與病程、VAS 評(píng)分進(jìn)行分析，以上所有檢驗(yàn)結(jié)果以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

VM 組與對(duì)照組間一般資料無(wú)顯著差異(性別、年齡)。17例VM患者在疾病發(fā)展過(guò)程中出現(xiàn)視覺(jué)先兆、畏光畏聲、惡心嘔吐、耳鳴聽(tīng)力下降的例數(shù)分別是4 例、9 例、8 例、7 例。9 例VM 患者可因睡眠不足、壓力、周?chē)h(huán)境、經(jīng)期誘發(fā)發(fā)作(表1)。

2.2 VM組與對(duì)照組灰質(zhì)體積比較

兩組相比較后，發(fā)現(xiàn)VM 患者小腦、小腦蚓部、前扣帶回、眶部額中回、右顳橫回、枕顳內(nèi)側(cè)回、右側(cè)角回灰質(zhì)體積減少，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001，F(xiàn)WE校正)(表2；圖1)。

2.3 相關(guān)性分析

本研究將上述出現(xiàn)差異性腦區(qū)域灰質(zhì)體積與患者病程、VAS 評(píng)分進(jìn)行Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果顯示均無(wú)明顯相關(guān)(P＞0.05)。

3 討論

偏頭痛和眩暈是普通人群中常見(jiàn)的兩種獨(dú)立疾病，但兩者共存于同一個(gè)體對(duì)于臨床工作將會(huì)是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。目前眾多專(zhuān)家學(xué)者將VM歸為偏頭痛的變體，認(rèn)為偏頭痛通路和前庭通路之間存在重疊。隨著時(shí)間的推移，反復(fù)的偏頭痛及眩暈發(fā)作會(huì)使中樞適應(yīng)機(jī)制發(fā)生紊亂，并且在疼痛和前庭加工區(qū)域出現(xiàn)進(jìn)行性損害。基于磁共振體素的VBM 技術(shù)是測(cè)量灰質(zhì)密度與體積差異最常用的方法［7-8］，其可以自動(dòng)分析包括偏頭痛在內(nèi)的各種慢性疼痛綜合征的MRI 數(shù)據(jù)［9］。有關(guān)于結(jié)構(gòu)和功能影像學(xué)研究表明，偏頭痛與眩暈患者在涉及疼痛、多感覺(jué)前庭處理區(qū)域中存在大腦結(jié)構(gòu)變化［3-4］。

3.1 VM患者出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性腦區(qū)域體積減少的意義

小腦是多感覺(jué)皮層區(qū)中前庭皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)與大腦疼痛矩陣的一部分，具有認(rèn)知、行為和運(yùn)動(dòng)功能。小腦浦肯野細(xì)胞表達(dá)的鈣離子通道可促進(jìn)皮層擴(kuò)散抑制，其與視覺(jué)先兆的出現(xiàn)密切相關(guān)［10］，而皮層擴(kuò)散抑制是VM的病理生理機(jī)制之一。最近的研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者小腦灰質(zhì)體積下降，其參與了疼痛處理與偏頭痛的病理生理機(jī)制［11-13］。Burke等［14］采用腦網(wǎng)絡(luò)映射技術(shù)確定小腦了參與偏頭痛網(wǎng)絡(luò)。Wurthmann等［4］發(fā)現(xiàn)持續(xù)性姿勢(shì)知覺(jué)性頭暈(persistent postural perceptual dizziness，PPPD)患者小腦體積降低。Messina 等［15］利用VBM 技術(shù)發(fā)現(xiàn)VM 患者左小腦體積減少，左顳上回體積增加。本研究發(fā)現(xiàn)VM 患者小腦體積減少與上述研究結(jié)果一致。既往在VM中也報(bào)道過(guò)前庭小腦功能障礙的眼球運(yùn)動(dòng)征象，例如追蹤或凝視誘發(fā)的眼球震顫［16］。故筆者推測(cè)小腦灰質(zhì)體積改變可能是VM患者出現(xiàn)眩暈、偏頭痛、眼球震顫等癥狀及體征的機(jī)制之一。

表1 VM患者與對(duì)照組基線資料及臨床特征比較

表2 VM組灰質(zhì)體積減少腦區(qū)

圖1 VM 組與對(duì)照組灰質(zhì)體積具有顯著差異腦區(qū)的統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖。紅色框內(nèi)為VM 組較對(duì)照組相比較體積減少的腦區(qū)，主要包括小腦、小腦蚓部、前扣帶回、眶部額中回、右側(cè)顳橫回、枕顳內(nèi)側(cè)回、右側(cè)角回(已經(jīng)過(guò)FWE校正，P＜0.001)

顳葉皮層內(nèi)的高級(jí)神經(jīng)機(jī)制參與了相應(yīng)空間的感覺(jué)整合。位于顳極側(cè)面的顳橫回與前庭補(bǔ)償機(jī)制功能相關(guān)，并且與其他多感覺(jué)皮質(zhì)緊密互聯(lián)形成多感覺(jué)整合網(wǎng)絡(luò)［17］。Neeb等［18］發(fā)現(xiàn)慢性偏頭痛患者左顳中回、小腦、眶額皮質(zhì)灰質(zhì)體積減少。Obermann等［5］的研究發(fā)現(xiàn)VM 患者雙側(cè)扣帶回、左顳橫回、左上頂小葉等GM 降低，且灰質(zhì)量與疾病持續(xù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。Hougaard 等［19］研究亦發(fā)現(xiàn)VM 患者上、中顳回出現(xiàn)GM 降低。本研究中VM 顳橫回體積改變進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了前庭系統(tǒng)和偏頭痛之間的聯(lián)系，故筆者推測(cè)VM 患者偏頭痛發(fā)作可以引起眼震中樞前庭功能異常。本組結(jié)果與國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究［20］相反，出現(xiàn)差異的原因可能與VM發(fā)作頻率、病程相關(guān)。右顳極、右顳枕交接是與疼痛加劇相關(guān)最早且最突出的區(qū)域，顳極涉及情緒刺激而枕顳角交界處屬于視覺(jué)處理區(qū)域。Kutay 等［21］發(fā)現(xiàn)VM患者較無(wú)前庭癥狀的偏頭痛患者更易焦慮和恐懼，情緒變化不穩(wěn)定。故筆者推測(cè)睡眠不足、壓力、復(fù)雜視覺(jué)刺激會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)負(fù)面情緒，在一定情況下誘發(fā)上述癥狀發(fā)作。

扣帶回為前庭皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)區(qū)域的一部分，同時(shí)也是一個(gè)非特定的輸入抑制性區(qū)域，因此筆者推測(cè)VM出現(xiàn)眩暈可能與前庭抑制不足有關(guān)。前扣帶回皮質(zhì)中的神經(jīng)元可塑性與慢性疼痛的發(fā)展相關(guān)［22-23］。最近的幾項(xiàng)FDG-PET研究顯示，在已知與中樞性疼痛處理有關(guān)的前扣帶回、后扣帶回中存在明顯的代謝不足，且前扣帶回的區(qū)域代謝與疾病持續(xù)時(shí)間和頭痛頻率之間存在負(fù)相關(guān)［18，24］。本研究結(jié)果顯示VM 前扣帶回體積較對(duì)照組下降，這與之前一項(xiàng)有關(guān)于VM 灰質(zhì)體積的研究一致［5］。既往有關(guān)于偏頭痛［25］與叢集性頭痛［26］的PET研究中發(fā)現(xiàn)，扣帶回皮層與絕緣層分別參與疼痛的情緒、認(rèn)知和自主神經(jīng)反應(yīng)。

眶額葉皮層參與疼痛知覺(jué)和疼痛等級(jí)的調(diào)節(jié)、注意力以及情緒調(diào)節(jié)等各方面，眶額皮層不僅僅是人類(lèi)情緒產(chǎn)生的主要神經(jīng)機(jī)制，而且還參與視覺(jué)、空間處理。Russo 等［27］通過(guò)fMRI 發(fā)現(xiàn)視覺(jué)先兆性偏頭痛患者的內(nèi)側(cè)額中回活動(dòng)增加。Fulbright 等［28］對(duì)健康人群進(jìn)行疼痛刺激的研究中發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)前扣帶回、左眶額葉皮層和右前額葉皮層在內(nèi)的大腦區(qū)域優(yōu)先被激活，前額葉皮層參與基底神經(jīng)節(jié)和腦干的降級(jí)傷害感受通路的啟動(dòng)。Bonanno 等［29］研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者眶額葉及前額葉皮層的體積較小。Chen等［30］研究偏頭痛與緊張性頭痛患者，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者的眶額葉皮質(zhì)降低。本研究發(fā)現(xiàn)VM患者眶部額中回體積較正常對(duì)照組下降，我們推測(cè)視覺(jué)與疼痛網(wǎng)絡(luò)之間的功能整合參與了VM的病理生理機(jī)制。

本研究亦發(fā)現(xiàn)小腦蚓部、右側(cè)角回出現(xiàn)體積降低，王明慧等［31］發(fā)現(xiàn)VM 患者在發(fā)作間期時(shí)小腦蚓部灰質(zhì)體積顯著減少，且與發(fā)作頻率呈負(fù)相關(guān)。小腦蚓部和小腦頂核在調(diào)節(jié)認(rèn)知和情緒中起到重要作用，其似乎特別參與了與VM 相關(guān)的機(jī)制。最近一項(xiàng)有關(guān)于無(wú)先兆偏頭痛的功能連接研究發(fā)現(xiàn)，其頂下緣角回功能連接減弱［32］，這表明了角回在響應(yīng)疼痛機(jī)制中起到了重要作用。

3.2 研究不足

本研究存在一定局限性，納入樣本量較少，且VM是一種異質(zhì)性疾病(具有不同的疾病持續(xù)時(shí)間、發(fā)作頻率、合并癥、治療效果，先兆的存在)，這可能導(dǎo)致研究之間的結(jié)果出現(xiàn)差異，這也可能是本研究進(jìn)行相關(guān)性分析出現(xiàn)陰性結(jié)果的原因。后期可以通過(guò)加大樣本量、與其他眩暈相關(guān)疾病進(jìn)行多組比較，進(jìn)一步深入研究VM中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦區(qū)變化。

綜上所述，VBM方法是評(píng)估VM等神經(jīng)系統(tǒng)疾病大腦形態(tài)變化的重要且有用的工具。通過(guò)該項(xiàng)技術(shù)筆者發(fā)現(xiàn)VM患者小腦、額葉、顳葉、扣帶回存在不同程度的體積降低。反復(fù)發(fā)作的偏頭痛、眩暈導(dǎo)致相應(yīng)大腦區(qū)域出現(xiàn)神經(jīng)元受損、丟失，這反映了VM患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重塑。未來(lái)利用神經(jīng)影像學(xué)將VM中樞的病理生理狀態(tài)可視化，從而為臨床治療提供新的靶點(diǎn)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。