尹悅，李宏軍

作者單位：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院放射科，北京100069

隱球菌是一種酵母樣真菌，主要存在于自然環(huán)境中，尤其是被鳥(niǎo)糞污染的土壤和腐爛的木材中[1]。當(dāng)獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunedeficiency syndrome，AIDS)患者CD4 細(xì)胞＜100 個(gè)/μL時(shí)，容易發(fā)生隱球菌感染[2]，其中新型隱球菌是感染人體、引發(fā)AIDS 相關(guān)腦膜炎的主要病原菌[3]。隱球菌腦膜炎(cryptococcus meningitis，CM)是由新型隱球菌感染腦膜和(或)腦實(shí)質(zhì)所致的顱內(nèi)機(jī)會(huì)性感染。AIDS患者合并CM 的比率為7%～16%[4]，死亡率可高達(dá)40%，在條件有限的地區(qū)死亡率甚至更高[5]。對(duì)AIDS 合并CM 的診斷尤為重要，因?yàn)槎囗?xiàng)研究顯示對(duì)于此類(lèi)患者，應(yīng)先進(jìn)行一段時(shí)間抗隱球菌治療后再進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，否則會(huì)增加死亡率[6-7]。筆者通過(guò)回顧性分析20例AIDS合并CM患者的臨床和影像資料，旨在提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和影像診斷水平。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2015 年1 月1 日至2019 年12 月31 日于我院住院治療且確診為AIDS 合并CM 的患者20 例，本單位倫理委員會(huì)批準(zhǔn)該研究免除受試者知情同意。AIDS 合并CM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)確診為HIV 的患者：所有患者經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)初篩及蛋白印跡確診為HIV感染；(2)確診為CM患者：患者存在臨床癥狀且均進(jìn)行腦脊液墨汁染色涂片，新型隱球菌莢膜抗原測(cè)定與快速新型隱球菌抗原鑒定檢查。

1.2 方法檢查

所有患者均進(jìn)行MR掃描。所有患者均采用德國(guó)Siemens 公司Magnetom Trio Tim MR 3.0 T 掃描儀進(jìn)行顱腦掃描。平掃序列包括橫軸面T1WI (TR 452 ms，TE 2.46 ms)、T2WI (TR 6000 ms，TE 93 ms)、液體反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(T2-FLAIR，TR 9000 ms，TE 93 ms)、彌散加權(quán)成像(TR 4200 ms，TE 93 ms，b=0，b=1000)，同時(shí)生成ADC圖像。增強(qiáng)掃描采用T1WI (TR 471 ms，TE 2.46 ms)行橫軸面、冠狀面及矢狀面掃描，層厚4 mm，層間距1 mm。對(duì)比劑為釓噴替酸葡甲胺(Gd-DT-PA)，劑量為0.1 mmol/kg，注射速度2～3 mL/s，肘正中靜脈注射。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以服從正態(tài)分布者以均數(shù)表示(±s)，不服從正態(tài)分布者以中位數(shù)(四分位數(shù))表示，計(jì)數(shù)資料以百分率表示。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

本研究共收集20 例AIDS 合并CM 的患者，18 例患者墨汁染色結(jié)果陽(yáng)性；1 例患者墨汁染色陰性，快速新型隱球菌抗原測(cè)定為強(qiáng)陽(yáng)性；1 例患者墨汁染色陰性，新型隱球菌莢膜抗原測(cè)定、快速新型隱球菌抗原測(cè)定陽(yáng)性，存在臨床癥狀，且未有其他感染。其中男性17例，女性3例。年齡25～63歲，平均年齡為40.4歲?；€CD4計(jì)數(shù)1～162個(gè)/μL，中位個(gè)數(shù)為26 個(gè)/μL (5.25，45)。腦脊液檢查中，腦脊液葡萄糖含量(2.45±1.090) mmol/L，腦脊液氯含量(119.86±4.669) mmol/L。

2.2 臨床表現(xiàn)

頭痛是最常見(jiàn)的臨床癥狀(80%)、其次是惡心嘔吐(15%)。其他還包括無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、意識(shí)障礙、視物模糊、發(fā)熱等(表1)。

2.3 影像表現(xiàn)

本組共納入20 例患者，均行頭部MRI 檢查，其中18 例患者行增強(qiáng)掃描，19 例患者行DWI 掃描。20 例患者的影像表現(xiàn)如下：(1)病灶分布：16例患者存在多發(fā)病灶，4 例患者存在單發(fā)病灶?；坠?jié)區(qū)域受累最為常見(jiàn)，12 例患者存在基底節(jié)區(qū)域受累，其余部位包括丘腦、小腦齒狀核、額葉、頂葉、枕葉和腦膜。(2)病灶形態(tài)：11 例以累及血管周?chē)g隙為主，存在血管周?chē)g隙顯示或擴(kuò)張或膠樣假囊形成的表現(xiàn)，多為雙側(cè)受累；6 例患者以腦膜炎或(和)腦膜腦炎為主；1 例患者同時(shí)存在血管周?chē)g隙擴(kuò)張和腦膜受累的表現(xiàn)；1 例患者同時(shí)存在腦膜受累及粟粒樣結(jié)節(jié)的表現(xiàn)，1例患者為其他表現(xiàn)。(3) MRI信號(hào)特點(diǎn)：在12例存在血管周?chē)g隙受累的患者中，1 例患者未進(jìn)行DWI 及增強(qiáng)掃描。所有患者M(jìn)RI 上DWI 均未擴(kuò)散受限，病灶于T1WI呈低信號(hào)，T2WI、FLAIR呈稍高或高信號(hào)，增強(qiáng)后，7 例患者的部分病灶存在小點(diǎn)狀強(qiáng)化，其余4 例未強(qiáng)化(圖1，2)。在粟粒樣結(jié)節(jié)為主的病變中，患者為多發(fā)病灶，有呈簇狀分布趨勢(shì)，病灶于T1WI 呈稍低信號(hào)，T2WI、FLAIR 呈稍高信號(hào)，DWI 擴(kuò)散未受限，病灶周?chē)梢?jiàn)大片水腫，鄰近腦膜有強(qiáng)化。1 例患者表現(xiàn)為T(mén)1WI、T2WI、FLAIR 上未見(jiàn)異常，增強(qiáng)后，右側(cè)額葉見(jiàn)點(diǎn)狀強(qiáng)化，周?chē)鸁o(wú)水腫(圖3)。在7 例存在腦膜炎或(和)腦膜腦炎的患者中，1 例患者僅存在腦膜受累，其余患者同時(shí)存在腦膜及鄰近腦實(shí)質(zhì)受累。1例患者受累腦膜于T1WI、T2WI、FLAIR上未見(jiàn)明確顯示，增強(qiáng)后顯示細(xì)線樣強(qiáng)化；其余6 例患者受累腦膜于T1WI、T2WI、FLAIR上顯示明顯增厚，于T1WI呈等、稍低信號(hào)，于T2WI、FLAIR呈等、稍高信號(hào)，增強(qiáng)后可見(jiàn)明顯線樣強(qiáng)化(圖4)。2 例患者受累腦膜鄰近腦組織出現(xiàn)明顯水腫信號(hào)，其余5例未見(jiàn)水腫信號(hào)。

表1 患者臨床表現(xiàn)Tab.1 The clinical feature of patients

3 討論

隱球菌是一種條件性致病真菌，廣泛存在于自然界中，目前已被鑒定出30多個(gè)種屬，其中具有致病性的有新型隱球菌與格特隱球菌[8]，主要致病菌為新型隱球菌[9]。新型隱球菌更容易感染免疫功能缺陷的患者[10]，并且隱球菌對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有高度侵襲性，容易引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染，產(chǎn)生相應(yīng)的影像學(xué)改變及一系列的臨床癥狀。

3.1 隱球菌顱內(nèi)感染的臨床表現(xiàn)

圖1 女，38歲，頭痛2個(gè)月余。雙側(cè)基底節(jié)、雙側(cè)小腦齒狀核膠樣假囊形成，于T1WI呈低信號(hào)，T2WI FLAIR呈高信號(hào)(A～F) 圖2 男，25歲，間斷抽搐15 d。右側(cè)基底節(jié)可見(jiàn)血管周?chē)g隙顯示，于T1WI呈稍低信號(hào)，T2WI、FLAIR呈稍高信號(hào)，DWI ADC未見(jiàn)擴(kuò)散受限(A～E)，增強(qiáng)后可見(jiàn)點(diǎn)狀強(qiáng)化(F，箭)Fig.1 A 38 year-old female with headache for more than 2 months. Pseudocyst were found in the bilateral basal ganglia and the bilateral dentate nucleus of cerebellum, presenting hypointense on T1WI and hyperintense on T2WI FLAIR (A—F). Fig.2 A 25 year-old male with intermittent convulsions for 15 days.Dilated perivascular spaces (PVS) were seen in the right basal ganglia, slightly hypointense on T1WI, slightly hyperintense on T2WI FLAIR, DWI ADC shows no restriction(A—E),after contract,dot enhancement were seen in the right basal ganglia(F,arrow).

本組研究顯示AIDS 合并CM 的患者最主要的臨床癥狀為頭痛，其次為惡心嘔吐、其余癥狀還包括意識(shí)障礙、視物模糊、發(fā)熱。本研究結(jié)果與既往結(jié)果相似[4，11]。隱球菌顱內(nèi)感染首發(fā)癥狀通常為頭痛[12]，可伴有發(fā)熱、咳嗽等。若患者顱內(nèi)壓增高，則可能伴有嘔吐、視物模糊、意識(shí)障礙等癥狀，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)視盤(pán)水腫，視力喪失、腦疝等癥狀。頭痛雖然常見(jiàn)但不具有特異性，若艾滋病患者合并頭痛，首先要考慮到顱內(nèi)機(jī)會(huì)性感染的可能。此外本組患者CD4 計(jì)數(shù)中位數(shù)為26 個(gè)，提示本組患者免疫功能?chē)?yán)重受損。當(dāng)CD4 計(jì)數(shù)＜200 個(gè)/μL時(shí)，容易并發(fā)機(jī)會(huì)性感染，而當(dāng)＜100 個(gè)/μL時(shí)，患者很容易存在隱球菌感染[2，13]，本研究結(jié)果與既往研究結(jié)果比較一致。因此，對(duì)于此類(lèi)CD4 計(jì)數(shù)低的艾滋病患者，若存在頭痛、顱內(nèi)壓增高等臨床癥狀時(shí)，需要考慮顱內(nèi)隱球菌感染的可能并進(jìn)一步檢查。本研究顯示腦脊液葡萄糖(2.45±1.090) mmol/L，在正常范圍內(nèi)，腦脊液氯含量(119.86±4.669) mmol/L，稍微低于正常水平，本結(jié)果與既往研究結(jié)果基本一致[4]。

3.2 隱球菌顱內(nèi)感染MRI影像表現(xiàn)

圖3 男，34 歲，頭痛伴有惡心嘔吐2 周。T1WI、T2WI、FLAIR、DWI、ADC 上未見(jiàn)異常信號(hào)影(A～E)，增強(qiáng)后左側(cè)額葉可見(jiàn)點(diǎn)狀強(qiáng)化(F) 圖4 男，25 歲，頭痛一周。左側(cè)額頂部腦膜增厚，于T1WI、T2WI、FLAIR 上呈等信號(hào)(A～C)，DWI、ADC 未見(jiàn)擴(kuò)散受限(D、E)，增強(qiáng)后腦膜明顯強(qiáng)化(F)。雙側(cè)額頂葉見(jiàn)大片狀水腫影Fig.3 A 34 year-old male,headache accompanied by nausea and vomiting for 2 weeks.There was no abnormal signal on T1WI,T2WI,FLAIR.DWI,ADC (A—E), after contract, punctiform enhancement in the left frontal lobe (F). Fig.4 A 25 year-old male, headache for 1 week. The meninges of the left frontal-parietal area are thickened, with isointense on T1WI, T2WI, FLAIR (A—C), DWI ADC shows no restriction (D, E), significantly enhanced after enhancement (F). Large edema were seen in bilateral frontal and parietal lobes.

AIDS合并CM的患者的影像表現(xiàn)具有多樣性，現(xiàn)筆者將其進(jìn)行如下分類(lèi)：(1)血管周?chē)g隙(perivascular spaces，PVS)顯示或者擴(kuò)張，膠樣假囊形成。顱內(nèi)隱球菌感染容易發(fā)生在基底節(jié)區(qū)域、小腦齒狀核區(qū)域，常常引起血管周?chē)g隙顯示或者擴(kuò)張、膠樣假囊形成?；坠?jié)區(qū)域的穿支小動(dòng)脈表面由兩層腦膜構(gòu)成，外層與皮層軟腦膜相連，內(nèi)層緊貼血管壁，兩層腦膜構(gòu)成基底節(jié)區(qū)域的PVS，此處PVS與基底池相通，從殼核底部開(kāi)始擴(kuò)張向上延伸[14-15]。通常情況下，血液中含有隱球菌的巨噬細(xì)胞進(jìn)入毛細(xì)血管后小靜脈，通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞層及基膜進(jìn)入PVS，此后巨噬細(xì)胞通過(guò)胞吐作用釋放隱球菌，從而使隱球菌在PVS 聚集[16]。正常PVS 在MRI 上不顯示，當(dāng)大量隱球菌聚集在PVS 時(shí)，可以使PVS 擴(kuò)張。血管周?chē)g隙擴(kuò)張也被認(rèn)為是隱球菌顱內(nèi)感染的早期特征性影像學(xué)表現(xiàn)[17]。擴(kuò)張的PVS在T1WI上呈現(xiàn)低信號(hào)，T2WI和FLAIR上呈稍高、高信號(hào)，DWI 上擴(kuò)散不受限，增強(qiáng)后一般不強(qiáng)化[18]，但本組病例中部分病例存在強(qiáng)化，筆者認(rèn)為其原因可能如下：毛細(xì)血管后靜脈內(nèi)局部干擾素和腫瘤壞死因子濃度較高，會(huì)引起內(nèi)皮細(xì)胞的激活，從而利于巨噬細(xì)胞的粘附遷移，在此過(guò)程中，血管的完整性被破壞，在影像上表現(xiàn)為血管的強(qiáng)化[16]。在實(shí)際工作中，若AIDS 患者存在頭痛等臨床癥狀，并且MRI 上顯示基底節(jié)區(qū)域存在PVS顯示或者擴(kuò)張，要考慮到隱球菌感染的可能，增強(qiáng)掃描可能有助于進(jìn)一步診斷，此外還需進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查來(lái)確診該疾病。隱球菌囊體可以產(chǎn)生黏液，分泌膠凍樣物質(zhì)，這些物質(zhì)聚集在PVS使其空間明顯增大，形成膠樣假囊。在MRI上，膠樣假囊呈現(xiàn)典型的“皂泡狀”改變，T1WI 上呈現(xiàn)低信號(hào)，T2WI 和FLAIR 上呈稍高、高信號(hào)，DWI 上部分病灶會(huì)表現(xiàn)為擴(kuò)散受限，這可能與隱球菌莢膜分泌黏稠膠樣物質(zhì)有關(guān)［19］，而在本組中未見(jiàn)有擴(kuò)散受限的病例。(2)腦膜炎和腦膜腦炎。隱球菌可以經(jīng)過(guò)PVS 累及軟腦膜，形成腦膜炎。受累腦膜在MRI 上表現(xiàn)為局部明顯或不明顯增厚，于T1WI、T2WI、FLAIR 上呈等信號(hào)，增強(qiáng)后受累軟腦膜線樣明顯強(qiáng)化。鄰近腦組織可伴或者不伴有水腫。水腫可能與水蛋白通道(aquaporins，AQP4)的表達(dá)有關(guān)。AQP4存在于血管周?chē)切渭?xì)胞的足突，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，軟腦膜等位置，是CNS中較重要的水轉(zhuǎn)運(yùn)通道［20］。曾有研究顯示隱球菌小鼠腦組織水腫程度與AQP4 表達(dá)呈正相關(guān)［21］。受累腦膜鄰近腦實(shí)質(zhì)的炎癥可由腦膜炎繼發(fā)引起，也可以通過(guò)軟腦膜血管上的內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)吞噬作用進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)內(nèi)引起。在MRI 上受累腦實(shí)質(zhì)通常表現(xiàn)為斑片狀異常信號(hào)影，在T1WI 呈稍低信號(hào)，T2WI、FLAIR 呈稍高信號(hào)，DWI、ADC 上擴(kuò)散不受限，增強(qiáng)掃描強(qiáng)化或者不強(qiáng)化。在本組以腦膜炎和腦膜腦炎為特點(diǎn)的病例中，僅有1 例患者單獨(dú)存在腦膜炎，影像表現(xiàn)為腦膜強(qiáng)化；其余6例均存在腦膜與鄰近腦組織的受累，影像上表現(xiàn)為受累腦膜明顯增厚，增強(qiáng)后明顯強(qiáng)化，臨近腦組織存在片狀異常信號(hào)影，伴或者不伴有水腫。(3)隱球菌肉芽腫。隱球菌肉芽腫又稱隱球菌瘤［22］，少見(jiàn)，可繼發(fā)于腦膜腦炎或者膠樣假囊。隱球菌肉芽腫在MRI 上的表現(xiàn)依賴于其組成成分，在T1WI呈等或稍低信號(hào)，T2WI、FLAIR上呈低、等、稍高信號(hào)，其中T2WI低信號(hào)為較特異性的表現(xiàn)，DWI、ADC 上擴(kuò)散不受限，增強(qiáng)后可見(jiàn)明顯強(qiáng)化。但本組病例中未見(jiàn)典型的隱球菌肉芽腫表現(xiàn)。(4)粟粒樣結(jié)節(jié)。在本研究中，粟粒樣結(jié)節(jié)表現(xiàn)僅有1 例，相對(duì)較少，此研究結(jié)果與既往結(jié)果一致[23]。(5)其他表現(xiàn)：其他表現(xiàn)包括腦積水、腦萎縮、血管炎等。腦積水是常見(jiàn)并且嚴(yán)重的并發(fā)癥，其繼發(fā)顱內(nèi)高壓是死亡原因之一，因此發(fā)生腦積水應(yīng)積極引流。當(dāng)顱內(nèi)隱球菌感染時(shí)，腦脊液中可能會(huì)存在大量隱球菌，隱球菌的莢膜多糖及菌體聚積使蛛網(wǎng)膜顆粒堵塞，導(dǎo)致腦脊液回流障礙引起腦積水［24］。長(zhǎng)期腦積水壓迫周?chē)X組織可能會(huì)引起腦萎縮。但本組病例中未發(fā)現(xiàn)此類(lèi)患者。在本組病例中，1 例患者表現(xiàn)為T(mén)1WI、T2WI、FLAIR 上未見(jiàn)異常信號(hào)，增強(qiáng)顯示右側(cè)額葉皮層下白質(zhì)點(diǎn)狀強(qiáng)化，可能與右側(cè)額葉皮層下微小血管炎有關(guān)。筆者認(rèn)為，當(dāng)帶有隱球菌的巨噬細(xì)胞穿過(guò)微小血管時(shí)，微小血管結(jié)構(gòu)破壞，通透性增強(qiáng)，因此在增強(qiáng)掃描時(shí)會(huì)出現(xiàn)強(qiáng)化現(xiàn)象。

3.3 鑒別診斷

本病主要與以下疾病鑒別：(1)顱內(nèi)結(jié)核。顱內(nèi)結(jié)核主要分為腦膜結(jié)核，腦實(shí)質(zhì)結(jié)核與混合型結(jié)核[25]。結(jié)核性腦膜炎(tuberculous meningitis，TBM)與CM一樣，是AIDS患者常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性感染，也是引起患者死亡的原因之一[26-27]。兩者的鑒別主要依賴于實(shí)驗(yàn)室檢查，但部分臨床及影像學(xué)特征可以起到一定的提示作用。結(jié)核性腦膜炎患者呼吸道癥狀與抽搐發(fā)生率較CM高，TBM患者的CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)高于CM患者(CM 中位數(shù)為23.5，TBM 中位數(shù)為61)[28-29]。結(jié)核桿菌密度較大，入顱后容易沉積在顱底的軟腦膜和室管膜上，因此TBM 好發(fā)生于基底池與側(cè)裂池，而CM則更好發(fā)生于血管周?chē)g隙[30]；結(jié)核瘤與結(jié)核結(jié)節(jié)病理基礎(chǔ)為中央干酪樣壞死，周?chē)庋拷M織增生，中央壞死區(qū)域一般于T1WI呈等、稍低信號(hào)，T2WI可高或者低信號(hào)，周?chē)庋磕[壁于T1WI 等、稍高信號(hào)，T2WI 呈等信號(hào)，增強(qiáng)后呈現(xiàn)環(huán)形強(qiáng)化[25]。而隱球菌腦實(shí)質(zhì)內(nèi)病灶環(huán)形強(qiáng)化少見(jiàn)。另外結(jié)核瘤通常簇狀分布，周?chē)[明顯，有研究調(diào)查顯示TBM 周?chē)X組織水腫ETR II 級(jí)以上的比例高于CM[30]。(2)病毒性腦炎。病毒性腦炎病灶范圍廣，常呈多發(fā)性。額葉、顳葉、頂葉、枕葉與島葉均可受累，皮層及皮層下白質(zhì)均可受累。在MRI 上呈現(xiàn)斑塊、斑片狀異常信號(hào)，于T1WI 呈稍低信號(hào)，T2WI、FLAIR呈稍高信號(hào)。而隱球菌感染通多數(shù)呈現(xiàn)PVS分布特點(diǎn)。(3)進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病。進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(progressive multifocal leukoencephalopathy，PML)好發(fā)于AIDS 患者，由JC 病毒引起，好發(fā)生在大腦半球，通常為雙側(cè)多發(fā)非對(duì)稱分布，最常累計(jì)皮層下弓形纖維，呈現(xiàn)“貝殼”、“指狀”形態(tài)[31-32]。幕下相對(duì)少見(jiàn)，主要發(fā)生在橋臂及鄰近的橋腦與小腦。MRI上，于T1WI呈低信號(hào)，T2WI、FLAIR呈高信號(hào)，活動(dòng)期時(shí)增強(qiáng)掃描病灶周邊強(qiáng)化[30]。

綜上所述，AIDS 合并CM 的患者CD4 計(jì)數(shù)較低，主要臨床表現(xiàn)為頭痛，其影像學(xué)表現(xiàn)具有一定的特征性：雙側(cè)基底節(jié)PVS擴(kuò)張并伴有膠樣假囊形成時(shí)高度提示該病。AIDS 合并CM 死亡率較高，需要及時(shí)采取合適的治療措施。因此在臨床工作中如果碰到伴有頭痛的AIDS患者，要考慮到機(jī)會(huì)性感染的可能，根據(jù)患者實(shí)際情況對(duì)其進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查等，提高對(duì)該疾病的診斷率，從而進(jìn)行有效的治療，改善患者預(yù)后，提高生存率。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。